2013.6姚全胜--仿制药非临床安全性再评价-文档资料.ppt

通过体内暴露量与毒性表现的关系，评价和解释非临床安全性的结果/现象 毒性的定量和定性推导 （如：安全范围预测、毒性靶器官的确定、为临床I期剂量选择 提供依据、其他毒性特点的阐述等） TK的价值 根据具体药物设计试验方案 1、评价与选择合适的毒性试验用药剂型： 一些溶解度很低的药物要选择适当的剂型并考察其吸收程度，吸收率过低将会影响毒性试验结果的真实性。 2、选择合适的给药剂量： 图 .某个化合物在不同种属动物中的代谢差异和酶转化差异。 （在体内可转化生成具有抗肿瘤活性的代谢物） TK显示代谢物毒性和相关动物种属  药物代谢物因半衰期长而产生蓄积性 ng/mL Plasma 5 3 7 9 11 15 Day 800 400 600 1000 1200 1400 200 1800 1600 0  图. 某化合物不同剂量给药方法的血浆药物水平。 （化合物为脂溶性，它的PK 半衰期较长） 不同给药方案的毒性反应不同  图 . 化合物C在不同给药程序的血样药物水平。 （化合物C为是创新的，其半衰期较短） TK支持合理的给药间隔、给药方案  药物致癌性研究 致癌试验的目的：是考察药物在动物体内的潜在致癌作用。 1、体外实验、动物毒性试验和人体应用中出现的潜在致癌性因素均可提示是否需要进行致癌试验。 2、国际上拟长期使用的药物已经要求进行啮齿类动物致癌试验。 3、临床前的遗传毒性试验、毒代动力学试验和毒性机理研究的数据有助于判断是否需要进行致癌试验和解释研究结果与人体安全性的相关性。 4、致癌试验耗费大量时间和动物资源，只有当确实需要通过动物研究评价人体中药物暴露所致的潜在致癌性时，才应进行致癌试验。 药物致癌试验必要性的技术指导原则 药物致癌试验必要性的技术指导原则， （国食药监注[2019]129号） ICH S1A：药物致癌试验必要性的指导原则； ICH S1B：药物致癌试验； ICH S1C：药物致癌试验的剂量选择； FDA：啮齿类动物致癌性试验设计和结果分析统计学考虑； FDA：致癌性试验设计方案的提交； EMEA：致癌性风险潜力； EMEA：对采用转基因动物开展致癌性试验的建议。 * 代谢物的测定 毒代动力学的主要目的是了解受试物在产生毒性表现下动物达到的全身暴露情况。然而在下列情况下，毒代动力学试验更需关注血浆或其它体液中代谢物浓度的测定。受试化合物作为“前体化合物”且其释放的代谢物为主要的活性成份。 以3、6、12 mg/m2?d，相当于人用量2、4、8倍剂量经口给Beagle犬6个月。对动物的胃肠道系统有强刺激作用，各给药组进食量下降，出现稀软便，严重的血样便和动物死亡。病理学检查，给药组动物均出现胃肠道粘膜炎性细胞浸润。其它各项检测指标均未见明显的异常，没有发现骨髓毒性反应,无毒作用剂量小于3mg/m2?d。 通过药代动力学结果提示药物的生物利用度很差应同时进行毒代动力学试验。 化合物可被代谢为一种或多种具有药理或毒理活性代谢物，且产物可导致明显的组织／器官反应。 受试物在体内被广泛代谢，毒性研究仅可以通过测定血浆或组织中的代谢物浓度来进行暴露评估9。 代谢物的测定 毒代动力学的主要目的是了解受试物在产生毒性表现下动物达到的全身暴露情况。然而在下列情况下，毒代动力学试验更需关注血浆或其它体液中代谢物浓度的测定。受试化合物作为“前体化合物”且其释放的代谢物为主要的活性成份。 以3、6、12 mg/m2?d，相当于人用量2、4、8倍剂量经口给Beagle犬6个月。对动物的胃肠道系统有强刺激作用，各给药组进食量下降，出现稀软便，严重的血样便和动物死亡。病理学检查，给药组动物均出现胃肠道粘膜炎性细胞浸润。其它各项检测指标均未见明显的异常，没有发现骨髓毒性反应,无毒作用剂量小于3mg/m2?d。 通过药代动力学结果提示药物的生物利用度很差应同时进行毒代动力学试验。 化合物可被代谢为一种或多种具有药理或毒理活性代谢物，且产物可导致明显的组织／器官反应。 受试物在体内被广泛代谢，毒性研究仅可以通过测定血浆或组织中的代谢物浓度来进行暴露评估9。 代谢物的测定 毒代动力学的主要目的是了解受试物在产生毒性表现下动物达到的全身暴露情况。然而在下列情况下，毒代动力学试验更需关注血浆或其它体液中代谢物浓度的测定。受试化合物作为“前体化合物”且其释放的代谢物为主要的活性成份。 以3、6、12 mg/m2?d，相当于人用量2、4、8倍剂量经口给Beagle犬6个月。对动物的胃肠道系统有强刺激作用，各给药组进食量下降，出现稀软便，严重的血样便和动物死亡。病理学检查，给药组动物均出现胃肠道粘膜炎性细胞浸润。其它各项检测指标均未见明显的异常，没有发现骨髓毒性反应,无毒作用剂量小于3mg/m2?