新药发现与开发---第一章概论.pptx

新药开发概论《新药开发概论》陈易彬，2006《新药发现与开发》 陈小平，马凤余2017 2新药研究与开发概论一、概论二、新药的发现研究三、新药的开发研究四、新药的工艺与质量研究五、新药研究的选题六、新药研究的信息利用七、新药的注册管理什么是药 ？根据《/item/%E4%B8%AD%E5%8D%8E%E4%BA%BA%E6%B0%91%E5%85%B1%E5%92%8C%E5%9B%BD%E8%8D%AF%E5%93%81%E7%AE%A1%E7%90%86%E6%B3%95/7545214中华人民共和国药品管理法》第一百零二条关于药品的定义：药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的/item/%E7%94%9F%E7%90%86%E6%9C%BA%E8%83%BD/302231生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。新药（New Drugs）是指化学结构、药品组分和药理作用不同于现有药品的药物。新药系指未曾在中国境内上市销售的药品第一章 概论1.1 新药研究的发展历程化学药物最早始于200年前，起源于天然药物，意大利生理学家F.Fontana?（1720-1805）通过动物实验对千余种药物进行了毒性测试，得出了天然药物都有其活性成分，选择作用于机体某个部位而引起典型反应的客观结论。这一结论在1805年被德国化学家F.W.Serturner首先从罂粟中分离提纯吗啡所证实。由此掀起了天然药物中分离有效成分的浪潮。1823年 金鸡纳树皮中分离奎宁1833年 洋金花中分离得到阿托品1899年 第一个化学合成药阿司匹林上市为了得到更加理想的药物，“药物化学”应运而生。新药的发展经历三次飞跃：第一次从20世纪初至中叶，新药发展主要针对各种感染性疾病，以磺胺药、抗生素的发现和使用为标志。第二次从20世纪60年代开始，新药的发展转移到治疗各种非感染性疾病，发现了受体拮抗剂，酶抑制剂等，以β-肾上腺素受体普萘洛尔、H2受体拮抗剂雷尼替丁为代表。普萘洛尔第三次从20世纪70年代开始，各种基因工程、细胞工程药物的出现，使生物大分子活性药物广泛的应用于临床，产生了人生长素、胰岛素、干扰素等生物技术药物。定量构效关系（QSAR）：一种借助分子的理化性质参数或结构参数，以数学和统计学手段定量研究有机小分子与生物大分子相互作用、有机小分子在生物体内吸收、分布、代谢、排泄等生理相关性质的方法。在早期的药物设计中，定量构效关系方法占据主导地位，1990年代以来随着计算机计算能力的提高和众多生物大分子三维结构的准确测定，基于结构的药物设计逐渐取代了定量构效关系在药物设计领域的主导地位，但是QSAR在药学研究中仍然发挥着非常重要的作用。1.2 新药研究的生物学基础DNA双螺旋结构，人类基因组计划的完成1.2.1 分子生物学概述从分子水平研究生物大分子的结构与功能从而阐明生命现象本质的科学；其主要研究领域包括蛋白质体系、蛋白质-核酸体系 （中心是分子遗传学)和蛋白质-脂质体系（即生物膜）。1953年沃森、克里克提出DNA分子的双螺旋结构模型是分子生物学诞生的标志。蛋白质—核酸体系生物体的遗传特征主要由核酸决定。绝大多数生物的基因都由 DNA构成。遗传信息要在子代的生命活动中表现出来，需要通过复制、转录和转译。基因在表达其性状的过程中贯串着核酸与核酸、核酸与蛋白质的相互作用。蛋白质体系各种生命活动主要通过蛋白质来实现，酶、激素、抗体，调控因子的化学本质都是蛋白质。蛋白质占人体干重的42%~45%，是细胞的重要组成部分。1965年 上海生化所人工牛胰岛素的合成。新技术：冷冻电子显微镜蛋白质-脂质体系生物体内普遍存在的膜结构，统称为生物膜。它包括细胞外周膜和细胞内具有各种特定功能的细胞器膜。从化学组成看，生物膜是由脂质和蛋白质通过非共价键构成的体系。功能一：生物体的能量转换主要在膜上进行。生物体取得能量的方式，或是像植物那样利用太阳能在叶绿体膜上进行光合磷酸化反应；或是像动物那样利用食物在线粒体膜上进行氧化磷酸化反应。功能二：生物膜的另一重要功能是细胞间或细胞膜内外的信息传递。广泛地存在着一类称为受体的蛋白质。激素和药物的作用都需通过与受体分子的特异性结合而实现。1.2.2 基因组学概述基因组学阐明整个基因组的结构、结构与功能的关系以及基因之间相互作用的科学。1）基因和基因组人体细胞核中有23对46条染色体，其上缠绕这DNA分子，呈现螺旋结构。基因就是其中具有遗传效应的DNA分子片段。基因组就是一个物种中所有基因的整体组成，每个细胞内的基因总数就是即为基因组。英国剑桥大学sanger 建立DNA序列的测定方法，他