课件：家族性高胆固醇血症--.ppt

国内FH研究概况 国内有学者基于改良的荷兰标准进行中国人群FH诊断及筛查，全国大约有1280～4000例HoFH患者，然而已报道的中国HoFH患者仅百例左右。 对64例疑似HoFH先证者进行基因检测，患者LDL-C水平7．1～23．5(13．86±3．50)mmol／L，结果显示，15例为真纯合，34例为复合杂合，9例为杂合，剩余6例未检测到致病基因。此次检测共发现了66个LDLR突变位点，26个为新突变，其中最常见的突变位点是Trp462X(c1448G—A)，占比17％(11／64)，未检测到apoB和PCSK9突变。 展望 HoFH是严重的遗传代谢性疾病，患儿从一出生就伴随着极高的心血管疾病风险，儿童期便可发生难以逆转的心血管病变。 因此，任何年龄阶段的HoFH患者一经诊断就应立即启动降脂治疗。然而，即便大剂量应用降脂药物，HoFH患者的LDL—C也很难达标。 儿童期肝移植、定期血浆脂蛋白置换术是可以尝试的治疗方式。 米泊美生和洛美他派可大幅度降低胆固醇，但费用高昂且不良反应发生率较高。PCSK-9抑制药是更好的选择。 基因治疗研究也已取得突破性进展。 但我国FH患者的规范化临床管理尚在起步阶段，因而需呼吁全国临床医护工作者加强对此病的认识。中国广大医师的共同努力完善HoFH的规范化诊疗。 家族性高胆固醇血症 目录 1 2 3 4 临床表现 疾病简介 治疗方法 诊断标准 1 疾病简介 家族性高胆固醇血症（Familial Hypercholesterolemia，简称 FH），是一种常染色体显性遗传病。杂合子和纯合子都发病。 1973 年美国 Gololstein 和 BrownⅡ证实其分子病理基础系低密度脂蛋白（LDL）受体基因突变所致的受体功能缺陷，并因此而荣获了 1987 年诺贝尔医学和生理学奖 其中纯合子型FH(HoFH)是一种严重的罕见病。 HoFH患者同时携带两个突变基因导致低密度脂蛋白胆固醇( lipopmtein cholesterol，LDL—C)升高，根据突变类型可分为真纯合、复合杂合及双杂合。 据报道，在不采取任何治疗手段的情况下，患者通常于30岁之前死于冠心病 HoFH主要致病基因包括 低密度脂蛋自受体(LDLR)基因突变, 最为常见，该基因发生突变直接导致LDLR功能受损或缺失； apoB基因发生突变: 载脂蛋白B(BapoB)为LDLR的主要配体，apoB基因发生突变将导致LDLR不能与血清中低密度脂蛋白(LDL)正常结合； 前蛋白转化酶枯草溶菌素-9(PCSK-9)功能获得型突变可导致LDLR的过度降解以及肝细胞内胆固醇的加速合成； 低密度脂蛋白受体衔接蛋白1(LDLRAPl)是LDLR衔接蛋白，该基因的纯合突变会导致肝摄取及运载LDL发生障碍，最终导致HoFH样表型，但遗传方式属于常染色体隐性遗传?。 以上四种基因突变均可导致HoFH患者血浆LDL清除力降低或丧失，LDL-C水平显著升高。HoFH患者通常从出生起就伴随着心血管疾病的进展。 1 疾病简介 该病的发病机制 体内低密度脂蛋白代谢障碍，血浆总胆固醇和低密度脂蛋白- 胆固醇（LDL-C）水平升高。 过量的 LDL-C 沉积于吞噬细胞和其他细胞，形成黄色瘤和粥样斑块，最终导致心脑血管疾病的发生。 2 临床表现 LDL-C升高 黄色瘤 角膜弓 part 1 part2 part 3 冠心病 part 4 2 临床表现 多数人群中纯合子频率约为 1/100 万，杂合子频率一般不低于 1/500。杂合子的 LDL 水平可高达350mg/dL（9.1mmol/L），比正常水平高出 3 倍。纯合子 FH 患者的 LDL 水平可高达 400～1000mg/dL（10.4-26mmol/L） part 1 HoFH患者的冠心病发生率为正常人群100倍， 且HoFH患者多数在儿童期和青春期即可发病。 其主要临床表现为血浆LDL—C水平极度增高(为正常人的6～8倍)、角膜弓、皮肤肌腱黄色瘤、早发冠心病以及主动脉瓣疾病。 主动脉瓣疾病主要由于主动脉根部受累，导致瓣膜和主动脉瓣上狭窄，甚至累及冠状动脉开口。 由于HoFH患者从出生起就暴露在极高水平的LDL—C中，因此动脉粥样硬化疾病的发生发展从出生就开始。 2 临床表现 胆固醇在角膜浸润则形成角膜弓。但角膜弓不是 FH 的特有表现，也可见于其它类型的高脂血症。 part 2 2 临床表现 part 3 血浆 LDL-C 水平增高促使胆固醇在身体其它组织沉着。沉积 在肌腱者称肌腱黄色瘤，以跟腱和手部伸肌腱多见，为 FH 的特有表现；在肘部和膝下也易形成；眼睑处可形成扁平状黄色瘤。 沉积又表现在皮肤上，形成黄色瘤，部分患者关节处开始变形、增大