课件：病理-肿瘤学.ppt

? 2．原癌基因的激活: 激活的两种方式 ①突变，产生具有异常功能的癌蛋白；②过度表达，产生过量的结构正常的生长促进蛋白，细胞生长刺激信号的过度或持续出现 ，使细胞发生转化. 引起原癌基因突变的DNA结构改变有①点突变；②染色体易位；③基因扩增 (二）肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene） 肿瘤抑制基因的产物能抑制细胞的生长。抑制基因的失活多数是通过等位基因的两次突变或缺失的方式实现的。 (二）肿瘤抑制基因 1. Rb基因 定位于染色体13q14。Rb的两个等位基因必须都发生突变或缺失才能生肿瘤，因此它又称为隐性癌基因。 编码一种核磷蛋白(pRb)，在调节细胞周期中起重要作用。它在细胞核中以活化的脱磷酸化或失活的磷酸化形式存在。活化的Rb蛋白对于细胞从G1期进入S期有抑制作用。 如由于点突变或13q14的缺失使Rb基因失活，则Rb蛋白表达出现异常，受累细胞就无障碍地进入S期，而可能由此恶变。 2. p53 基因 定位于染色17p13.1。编码的正常p53蛋白（野生型）存在于核内，是一种核结合蛋白。正常的p53蛋白又被称为“分子警察” 正常的p53蛋白在DNA损伤或缺氧时活化，使依赖p53的CDK抑制物p21和DNA修复基因(growth arrest and DNA damage 45,GADD45)上调性转录，细胞在G1期出现生长停滞，进行DNA修复。 而在p53基因缺失或发生突变的细胞，DNA损伤后不能通过p53的介导进入G1停滞和DNA修复，因此遗传信息受损的细胞可以进入增殖，最终可以发展成恶性肿瘤。尤其在结肠癌、肺癌、乳腺癌和胰腺癌的突变多见。 （三）凋亡调节基因和DNA修复调节基因 近年发现调节细胞进入凋亡的基因及其产物在某些肿瘤的发生上也起着重要的作用。 bcl-2蛋白可以抑制凋亡，而bax蛋白可促进凋亡。正常情况下二者在细胞内保持平衡。 许多致癌物，如电离辐射。化学物质等引起的DNA损害如果超过细胞能够耐受的范围，受损细胞会以凋亡的形式死亡；如果引起轻微的DNA损害，正常细胞内的DNA修复机制可及时的修复。 在一些有遗传性DNA修复调节基因突变或缺陷的人中，肿瘤的发病率极高。例如患遗传性非息肉性结、直肠癌综合征的病人。 （四）端粒和肿瘤 细胞的复制次数是有一种位于染色体末端的叫做端粒的DNA重复序列控制的。细胞复制一次，其端粒就缩短一点，端粒可以称为细胞的生命计时器。 生殖细胞有端粒酶，可使缩短的端粒得以恢复，因此具有十分强大的自我复制能力。体细胞中不含有端粒酶，只能复制大约50-70次。肿瘤细胞能够几乎无限制地复制，肯定存在某种不会使其端粒缩短的机制。绝大多数的恶性肿瘤细胞都含有一定程度的端粒酶活性。 因此，端粒的缩短也可以看成是一种肿瘤抑制机制。对于肿瘤细胞的端粒酶抑制的研究可能为肿瘤的治疗开辟一个新的途径。 （五）多部癌变的分子基础 恶性肿瘤的发生是一个长期、多因子形成的分阶段的过程， 二．环境致癌因素及致癌机制 （一）化学致癌因素 1.间接作用的化学致癌物 ①多环芳烃 致癌性特别强的有3，4-苯并芘，存在于工厂排出的煤烟和烟草点燃后的烟雾中。近年来肺癌发生率日益增加，与吸烟和工业城市严重的大气污染有密切关系。烟熏和烧烤的鱼肉食品也含有多环芳烃，胃癌的发病率较高。 1.间接作用的化学致物 ②芳香胺类与氨基偶氮染料 乙萘胺与印染厂工人和橡胶工人膀胱癌发生率高有密切关系。奶油黄和猩红与肝细胞性肝癌有关。 芳香胺的活化是在肝脏通过细胞色素氧化酶P450系统使其N端羟化形成羟胺衍生物，然后与葡萄糖醛酸结合成葡萄糖苷酸从泌尿道排出。因膀胱葡萄糖苷酸水解释放出活化的羟胺而致膀胱癌。 ③亚硝胺类 亚硝酸盐可作为肉、鱼类食品的保存剂与着色剂进入人体。亚硝胺在体内经过羟化作用而活化，形成一个有很强反应性的烷化碳离子而致癌。 ④真菌霉素 黄曲霉素B1的致癌性最强。HBV感染与黄曲霉素B1有协同致肝癌作用。 黄曲霉毒素广泛存在于霉变的食品中，尤以霉变的花生、玉米及谷类含量最多。其化学结构为异环芳烃，在肝脏通过肝细胞内的混合功能氧化酶氧化成为环氧化物而致突变。这种毒素主要诱发肝细胞性肝癌。 黄曲霉毒素B1的致突变作用是使肿瘤抑制基因p53发生点突变而失去活性。 2. 直接作用的化学致癌物 ①烷化剂与酰化剂 这类抗癌药中的环磷酰胺、氮芥等使用后可在相当长的时间后诱发第二种恶性肿瘤。 某些使用烷化剂的非肿瘤病人，如类风湿性关节炎和Wegener肉芽肿的病人，发生恶性肿瘤的几率大大高于正常人。 ②其它直接致癌物 金属元素，如镍、铬，铍等。如炼镍的工人中，鼻癌和肺癌明显高发；镉与前列腺癌、肾癌的发生有关；铬可引起肺癌。其原因可能是金属的二价阳离子是亲电子性的，可与细胞大分