课件：细胞凋亡与肿瘤.ppt

细胞凋亡研究进展 IMI CONFIDENTIAL 古春博 2014.09.01 * IMI CONFIDENTIAL Outline * IMI CONFIDENTIAL 一、细胞凋亡的调节 1.1 抑癌基因p53 1.2 原癌基因Bcl-2 1.3 Fas抗原 1.4 c-myc 1.5 干扰素(IFN) 1.6 神经酰胺 1.7 中药诱导 1.8 氧自由基(ROS) 二、细胞凋亡与肿瘤 三、细胞凋亡与炎症 四、细胞凋亡与自身免疫疾病 五、细胞凋亡检测技术进展 一、细胞凋亡的调节 IMI CONFIDENTIAL * 1.1 抑癌基因p53 正常调节： 异常调节：导致发育异常或肿瘤发生 如果p53发生突变，抑癌基因变成成癌基因。 IMI CONFIDENTIAL * 1.2 原癌基因Bcl-2 一、细胞凋亡的调节 已阐明Bcl-2表达于：甲状腺癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、 膀胱癌和大肠癌 IMI CONFIDENTIAL * 1.3 Fas抗原 一、细胞凋亡的调节 Fas抗原分子在机体免疫系统中发挥重要作用。Fas单克隆抗体或Fas配体（FasL）与Fas结合可以诱导Fas+细胞凋亡，故Fas又称为死亡分子。 Fas信号传导机制未名，但确信与T淋巴细胞分化调节、自身免疫病的发生、某些肿瘤的发生发展密切相关。 Fas抗原介导的细胞凋亡可被p53、Bcl-2等调节。 IMI CONFIDENTIAL * 1.4 c-myc 一、细胞凋亡的调节 已阐明c-myc高表达于：乳腺癌、结肠癌、宫颈癌等 c-myc调控细胞的对立作用关键：生长因子存在与否 存在：细胞大量分裂增殖 缺乏：细胞进入凋亡状态 IMI CONFIDENTIAL * 1.5 干扰素（IFN） 干扰素是细胞因子中的一个家族，是一种糖蛋白，具有抗病毒、 抗肿瘤以及免疫调控等多种生物学功能。 IFN-α：抑制慢性B淋巴细胞白血病细胞凋亡 抑制Burkitt淋巴瘤细胞凋亡 IFN-γ：抑制人中性粒细胞凋亡 干扰素也能促进某些细胞凋亡 一、细胞凋亡的调节 机理未完全阐明，可能是下列几点： ①诱导蛋白激酶的激活：IFN-γ激活蛋白激酶C导致细胞凋亡 ②基因表达的改变：IFN-α下调非黑素瘤皮肤癌Bcl-2基因表达，抑制凋亡作用 ③改变跨膜信号：IFN-α诱导细胞膜跨膜受体Fas-R表达，而Fas-R/Fas配体系 统介导细胞的跨膜凋亡信号传递，从而导致细胞凋亡。 ④磷酸化作用：IFN-β使胃癌细胞株TMK-1细胞中成视网膜细胞瘤蛋白磷酸化 减弱，从而促进该细胞凋亡。 IMI CONFIDENTIAL * 1.6 神经酰胺 Niemann-pick病人成纤维细胞经辐射后，细胞不发生凋亡； 细胞转入酸性神经鞘磷脂酶（SMase，一种神经酰胺），细胞 恢复对凋亡敏感性； 酸性SMase基因敲除的小鼠全身辐射后，多个器官未发现典型的 凋亡损伤。 上述资料表明，神经酰胺是细胞凋亡的一个重要介质。 一、细胞凋亡的调节 IMI CONFIDENTIAL * 1.7 中药诱导 清热解毒类中药 苦参碱：诱导肝癌细胞凋亡，可能与下调stat3、stat5，抑制JAK-STAT信号通路有关 白花蛇舌草：诱导肝癌细胞凋亡，机制可能是激活p53、抑制Bcl-xL，影响细胞代谢 半枝莲：诱导细胞凋亡，机制可能是上调caspase-3、下调Bcl-2和Survivin蛋白表达。 鸦胆子油乳：将细胞阻滞于G0-G1期。 青蒿素：青蒿素及其衍生物对肿瘤细胞有明显杀伤作用，与下调Bcl-2有关。 扶正祛邪类中药 人参皂苷：抗肿瘤血管生成；抑制Pim-3(丝/苏氨酸蛋白激酶家族)表达而阻滞细胞生长。 黄芪(qí)：将细胞周期阻滞于G1期，与上调Bax基因有关。 活血化瘀类中药 姜黄素：与Bax和Bcl-2无关，而与与抑制细胞中HIF-1α蛋白表达有关。 莪术(é zhú)：抑制COX-2和VEGF表达，诱导细胞凋亡。 丹参酮：上调TGF-β1、COX-2及VEGF，上调p38、MAPK表达，诱导细胞凋亡。 利水消肿类中药 紫杉醇：扰乱有丝分裂，使细胞阻滞于G2/M期 薏苡仁：主要与上调p53基因表达有关 一、细胞凋亡的调节 IMI CONFIDENTIAL * 1.7 中药诱导 以毒攻毒类中药 As2O3：砒霜主要成分，长期被认为是一种致癌剂，抑制DNA 和RNA合成， 干扰细胞代谢，致染色体畸变。近年来，发现可抑制肝癌细