课件：HIV感染导致的免疫缺陷病.ppt

HIV感染的免疫反应 HIV进入机体，5d~4w出现临床症状，急性 感染期持续1~2w，出现临床症状时，伴发高滴 度的P24抗原血症，抗原血症持续2~4w，在这期 间，HIV复制非常活跃，血浆、单个核细胞中有 大量HIV， 抗原血症缓解时，抗gp120、gp160、 gp41、P24等抗体开始出现，所以HIV感染后的 4~6w即可检测到抗体。Ab与Ag结合后被树突状 细胞捕获，所以急性感染晚期，HIV繁殖水平下 降，急性症状消失，但淋巴结中有大量HIV潜伏 细胞存在，机体进入无症状HIV潜伏期。经过一 定的潜伏期最后出现AIDS。 一、体液免疫： 1.HIV与补体及其它体液因子的相互作用： HIV的传播方式，跨越了皮肤屏障，一般来说，HIV附着于粘膜表面或进入血液、淋巴系统时，免疫反应即开始，原发性HIV感染时整个免疫系统均被激活。在特异性抗体还未形成时，补体及其它体液因子是抵抗Ag的重要机制(补体被激活而清除Ag)。HIV进入机体，也能激活补体，HIV的跨膜蛋白也能直接与C1q结合而导致C3在病毒表面沉积，这种沉积可清除普通的Ag，也可清除和灭活动物的反转录病毒，但不能灭活人的反转录病毒(HIV、HCV等人类反转录病毒)。不仅如此，多种人类体液(包括精液、乳汁、血浆、阴道分泌物、补体CH因子、C3b、C4b、CRb等)被证实能提高HIV-1的感染力，例如补体抑制因子H能与gp120的C1区结合而促进多核巨细胞的形成，该因子加上某些血浆因子，具有稳定HIV-1及其感染细胞，使HIV-1和被感染细胞免受吞噬细胞溶解的作用。再如：精液中的复合因子(CD46)和迟发性加速因子(DFA)均可抑制补体激活而对HIV起保护作用。 2.血清抗体： HIVIgM抗体在感染后2w出现，5w达高峰，3m内降到难以检测到的水平。2~6w出现IgG抗体，其抗体包括gag编码的p24、p55、p17，pol编码的p68、p53、p34，env编码的gp120、gp160、gp41、rev、tat、nef、vpu、vpr基因编码的针对调节蛋白的抗体及HIV增强型抗体等。 ⑴中和抗体：中和抗体的作用部位大多数在gp120/gp41上，少数在p24蛋白上。在gp120蛋白结构中，在第303~338氨基酸的两侧为胱氨酸，它们之间由二硫键相连而形成一个环状结构(称为v3环)，针对gp120V3环的中和抗体，能阻止gp120的切割和变形，使HIV无法与靶细胞融合及进入靶细胞，中和了HIV的感染性。此外gp120V1/V2区、gp41ELDKWA/RALAVRY的抗体也是中和抗体。有人认为：p24、p17抗体也是中和抗体。 ⑵ADCC抗体：该类抗体可吸附在NK细胞表面的Fc受体上，激活NK细胞，帮助NK细胞杀伤表达gp120/gp41的感染细胞。这类抗体主要为HIVgp120/gp41抗体。 但中和抗体、ADCC抗体一般都出现在感染的晚期，此时病毒滴度已开始下降。 目前，还没有证明正常B可受HIV感染，但可感染病毒转化的B细胞(例如EB病毒转化)，使这类细胞处于多克隆激活状态，使Ig增高，但多克隆B细胞分泌的Ig常常是自身抗体，攻击自身细胞，造成免疫损害。而且正常B细胞由于自身内在功能的失调和 Th细胞功能的丧失而对新抗原的反应能力大大减弱，这在持续性HIV感染时是灾难性的。 ⑶HIV增强型抗体：该抗体不是抑制HIV的繁殖，而是促进HIV的繁殖。这类抗体主要为gp41抗体。具体作用机理未明，它的存在与AIDS的发展有一定关系。 二、细胞免疫反应 ㈠T细胞：HIV患者细胞免疫有二个独特的表现，一是：感染早期呈现一过性的总T细胞下降(CD4+下降引起)，然后T总数可略回升(CD8+上升引起),到AIDS时T总数全面下降，即T总数随病情进展而变化。二是：外周血单个核细胞中，激活的T细胞占很高比例，由于激化的T细胞很容易自溶而死亡，是容易造成感染后期大量T细胞死亡的原因之一。 1.CD4+细胞数量下降： ⑴HIVgp120与CD4结合后： ①被巨噬细胞吞噬。 ②介导ADCC而溶解。 ③发生程式性凋亡。 ⑵HIV在CD4+细胞复制，产生大量病毒RNA，干扰了自身RNA的转录和蛋白的合成。细胞因没有养分而死亡。 ⑶大量病毒颗粒经细胞膜释放到胞外，造成胞膜严重破坏而引起死亡。 2. CD4+ 细胞功能受到抑制： ⑴HIVgp120与CD4结合，影响了CD4的表达，使表面的CD4下降，而T的抗原反应性需CD4的辅助。 ⑵HIVgp120与CD4结合后，由于空间位阻效应使CD3无法与MHCⅡ结合，从而难以启动T细胞激化程序。 ⑶有报导认为gp120与CD4结合后，可产生一种抑制性的传导信号，使T功能受抑制