课件：甲状腺癌靶向治疗.ppt

* * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 甲状腺癌的靶向治疗 01 相关信号通路 02 靶向治疗靶点 03 相关靶向药物 01 相关信号通路 1.RAS→RAF→MEK→ERK1/2（MAPK）信号通路 2.PI3K/AKT信号通路 3.酪氨酸激酶（PTK）的过度表达激活MAPK和PI3K/AKT信号通路 MAPK MEK BARF基因突变是导致该信号通路激活的主要因素 RAF RAS基因突变及RET/PTC重排能激活MAPK信号通路 RAS 异常激活的RAS→RAF→MEK→ERK1/2（MAPK）信号通路在PTC中起重要作用 AKT PTEN PIK3CA基因突变及扩增 PI3K RAS基因突变 RAS 异常激活的PI3K/AKT信号通路在甲状腺肿瘤（FTC、ATC）中起重要作用 PTEN基因缺失 MAPK信号通路 PI3K/AKT信号通路 PTK的过度表达 EGFR、VEGFR、KIT、c-MET 一些受体酪氨酸激酶（PTK）的过度表达激活MAPK和PI3K/AKT信号通路 02 靶向治疗靶点 BRAF基因 RET基因 与甲状腺癌发病密切相关的基因：BRAF基因、RET 基因 血小板源性生长因子受体（PDGFR） 表皮生长因子受体 （EGFR） 血管内皮生长因子受体 （VEGFR） 03 相关靶向药物 Drug RET BRAF VEGFR Other Sorafenib x x c-KIT Sunitinib x Motesanib x c-KIT, PDGFR Axitinib c-KIT Pazopanib l, 2,3 c-KIT, PDGFR Vemurafenib x Vandetanib X RET/PTC3, sporadic/MEN2B RET mutations 索拉菲尼 莫替沙尼 阿西替尼 帕唑帕尼 维罗非尼 PTK→MAPK和PI3K/AKT信号通路 c-Kit RET BRAF RET 凡德他尼 苏尼替尼 索拉菲尼 MTC ATC MTC PTC FTC MTC MTC MTC 凡德他尼 苏尼替尼 1.RAS→RAF→MEK→ERK1/2（MAPK）信号通路 2.PI3K/AKT信号通路 3.酪氨酸激酶（PTK）的过度表达激活MAPK和PI3K/AKT信号通路 索拉菲尼是RET、BRAF、VEGFRs2、VEGFR3 多激酶抑制剂 副作用：手足综合征、皮疹、疲劳、腹泻、QT间期延长、出血、高血压、角化棘皮瘤 鳞状细胞癌 PTC FTC MTC PTC FTC 30 例进展期甲状腺癌患者服用索拉非尼( 400 mg，2 次 /d) ，4 周为 1 个疗程，根据实体瘤疗效评价标准( RECIST) ，其中PR 23% ( 7 /30) ，维持 18 ～ 84 周不等；病情稳定持续(SD) 89 周以上的占 53% ( 16 /30) ；甲状腺球蛋白水平降低的占 95% ( 28 /30) 根据RE-CIST，同时以 CT、单光子发射计算机断层成像术(SPECT) 、甲状腺球蛋白抗体(TgA) 、促甲状腺激素(TSH) 的表达量作为评价标准的Ⅱ期临床试验显示入组的 32 例甲状腺癌患者口服索拉菲尼 26 周后对其进行疗效评价，部分缓解（PD）8 例，病情稳定（SD )11 例 美国国家综合癌症网(NCCN) 推荐将索拉菲尼用于进展期甲状腺癌的治疗，目前以索拉菲尼作为临床一线药物治疗转移性侵袭性甲状腺癌的Ⅲ期临床研究正在进行中 MTC 16例散发的甲状腺髓样癌组中有1例表现为部分缓解（PR），14例表现为疾病稳定（SD）。PR维持时间21+个月，SD（4/14）15个月 苏尼替尼是VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3和RET的TK1抑制剂 副作用：疲劳、腹泻、手掌或足底红肿，中性粒细胞减少症和高血压 MTC DTC(PTC、FTC) DTC MTC 一项二期临床试验包括了甲状腺髓样癌患者（6）和分化型甲状腺癌患者（29）共35例，通过PET-CT扫描并通过RECIST 标准评价，有28%（8/29）的分化型甲状腺癌以及50%（3/6）的甲状腺髓样癌患者出现影像学上的好转