课件：环境因素诱导痤疮及其机制.ppt

* 二噁英诱导皮脂腺萎缩 Qiang Ju et al. Experimental Dermatology 2011，20（4）：320-325 二噁英抑制皮脂腺细胞中性脂质的合成 下调皮脂腺细胞及上调角质形成细胞标志 * 体外证明了二噁英诱导人皮脂腺细胞向角质形成细胞分化是其诱导氯痤疮的发生机制 TCCD/AhR/ Blimp1/β-连环蛋白/c-Myc信号途径是TCDD诱导人皮脂腺细胞异常分化的细胞内信号分子途径 二恶英下调芳香烃受体的表达； 上调CYP1A1的表达 诱导ARMT，Blimp1，及Beta-连环蛋白的表达 LA 未染色 10-3M尼古丁 10-5M苯并芘 香烟双向调节脂质合成 吸烟者中皮脂分泌有升高有降低； AhR激活抑制脂质合成； 尼古丁受体在皮脂腺细胞不同分化状态表达不同的亚型。 香烟促进炎症因子的释放 IL-1α IL-6 IL-8 1%CSE 尼古丁 BaP 对照 角质形成细胞：CSE及苯并芘促炎，尼古丁抗炎； 从炎症反应角度解释了吸烟诱发加重痤疮的机理； 明确了尼古丁在皮脂腺细胞内的抗炎效应。 AChRα3 AChRα7 阴性 AChRα7 GAPDH AChRα3 GAPDH α3 mRNA level α7 mRNA level 尼古丁经AChRα7发挥作用 阴性 AhR CYP1A1 GAPDH CYP1A1 GAPDH AhR AhR mRNA level CYP1A1 mRNA level 苯并芘经AhR发挥作用 AHR敲除的皮脂腺细胞 ——细胞增殖及克隆形成抑制 人角质形成细胞、鼠成纤维细胞相符； 机制：细胞周期停滞于G0/G1期，延迟细胞分裂。 Kalmes M, et al.Biol Chem.2011 Jul;392(7):643-51. Chang X, et al.Mol Cell Biol.2007 Sep;27(17):6127-39. AHR敲除的皮脂腺细胞 ——G0/G1比例升高,细胞分裂延迟 Gene KD ESR1 1.055±0.111 ESR2 0.611±0.008* CDK2 0.911±0.007 CDK4 0.810±0.048* pRb 1.122±0.010 CCND1 0.696±0.087** p27KIP1 0.841±0.032 GAPDH 1.059±0.017 AHR敲除的皮脂腺细胞 ——增殖及细胞周期相关基因变化 鼠卵泡细胞中，AhR与ESR交联，抑制细胞增殖。 人肺癌细胞中，AhR通过CDK4/CCND1通路调节细胞周期。 Barhoover MA,et al.Mol Pharmacol.2010 Feb;77(2):195-201. Barnett KR,et al.Biol Reprod.2007 Jun;76(6):1062-70. AHR敲除的皮脂腺细胞 ——脂质合成及凋亡比例增加 皮脂腺细胞中，AhR激活导致脂质合成减少； 鼠胚胎成纤维细胞中，AhR敲除导致脂质合成增加； SZ95细胞终末分化伴随凋亡比例的增加。 Ju Q,et al.Exp Dermatol.2011 Apr; 20(4):320-5. Alexander DL,et al..J Cell Sci.1998 Nov;111 ( Pt 22):3311-22. Wróbel A, et al.J Invest Dermatol.2003 Feb;120(2):175-81. Gene KD PPAR α 0.654±0.057** PPAR δ/β 1.968±0.016** PPAR γ 1.126±0.052* EMA 0.387±0.017** Keratin 7 1.584±0.032** Keratin 10 0.518±0.087** Involucrin 0.629±0.013** Cornifin 1.236±0.081* GAPDH 1.059±0.017 双向分化潜能的SZ95细胞向皮脂腺谱系优先分化； AhR激活后SZ95细胞向角质形成细胞谱系优先分化。 AHR敲除的皮脂腺细胞 ——脂质合成及分化相关基因变化 环境因素与痤疮发生密切相关AHR信号途径可能介导了部分外源性痤疮的发生机制？  氯痤疮 油痤疮