课件：遗传与肿瘤发生.ppt

4、MTS1基因（多重肿瘤抑制基因又称P16基因） P16基因失活，见于黑色素瘤，胶质瘤、肺癌 、白血病等，基因位于9P21，8.5kb含3个外显子 5、BRCA1基因（乳腺组织特异性肿瘤和卵巢 癌，抑制基因位于17q12-21，7.8kb含22个外显 子）。 6、DCC基因： 18号Chr的杂合性缺失：直结肠（73%）， 恶性腺瘤47%，缺失区位于：18q21.2到末端。 第四节、肿瘤发生的遗传学说 一、肿瘤的单克隆起源假说： 致癌因子引起体C基因突变，使正常细胞转化为 前癌细胞，然后在一些促癌因素的作用下，发展成 为肿瘤C。即肿瘤C是由单个细胞增殖而成，也即肿 瘤C是突变C的单克隆增殖C群，称“肿瘤的单克隆”。 现在证明，所有的肿瘤几乎都是单克隆起源。也就 是说病人的所有肿瘤细胞都起源于一个前癌细胞， 最初是一个关键的基因突变或一系列相关事件导致 单一细胞向肿瘤C的转化，随后产生不可控制的细胞 增殖，最后形成肿瘤。 二、二次突变假说： 70年代Knudson提出抑癌基因模式，以解释遗传性 视网膜母C瘤的发病机制，他在研究双侧和单侧发生 视网膜母C瘤的机制时提出： 假定上述两种情况都由两个独立的基因突变产 生，即二次突变引起，那么在遗传性肿瘤病中，第一 次突变发生在生殖C，并且传递给胚胎发育的每一个 体C，而第二次突变随机发生在体细胞中，在这种情 况下，双侧视网膜只要发生第二次突变并形成肿瘤， 其可能性很大，而非遗传性视网膜母C瘤则是一个体C 要发生两次独立的突变，才能形成肿瘤，这使得发病 的时间大大延迟，可能性也减小，要在双侧发病的可 能性就更小。 三、肿瘤的多步骤遗传损伤学说： 即细胞的癌变至少需要两种致癌基因的联合 作用。每个基因的改变只能完成其中的一个步 骤，另一些基因的变异最终完成癌变过程，称 “肿瘤的多步骤遗传损伤学说”。 目前认为细胞癌变往往需要更多个肿瘤相关 基因的协同作用，要经过多阶段的演变。在恶性 肿瘤的起始阶段，原癌基因激活的方式主要表现 为逆转录病毒的插入和原癌基因的点突变，而染 色体重排，基因重组和基因扩增等激活方式的出 现则意味着恶性肿瘤进入演进阶段。 不同肿瘤发生中的癌基因活化途径不同，一 般可概括为两方面： 一、是转录水平改变：通常表现为活性增 高，产生过量的与肿瘤发生有关的Pr，而导致向 恶性转化，这类基因激活只有量的改变，没有质 的改变。主要包括启动子插入和DNA片段扩增。 二、是转录产物的结构改变，产生结构异常 的癌Pr或摆脱了调控基因的控制，出现异常的表 达而导致C恶性转化，这是质变，主要包括基因 突变和基因重组。 第五节、肿瘤发生的家族聚集性 据调查资料表明，某些癌症在某些家庭中呈 多发状态，且只在有血缘关系的成员中发生，与 配偶无关，这表明与遗传有关。 一、癌家族： 指在一家系中，恶性肿瘤病的发病率高，且 发病年龄较低，按常Chr显性方式遗传，如1913 年Wilms报道一个癌家族（称G家族）历经80年， 5次调查，10个支系，842人，有95名癌患者，发 病率35%，其中结肠癌48人，子宫内膜腺癌18人 结论：癌家族的几个特点。 1、癌的发病率高。 2、发病年龄在40—50岁。 3、男女性发病率接近。 4、癌的遗传垂直传递，其方式通常为AD。 二、家族性癌： 家族性癌是指在一个家族内多个成员出现的 同一种癌肿。 例：结肠癌病人12-25%有家族史，故是一种 家族性Ca。 家族性Ca是人类较常见的肿瘤（如乳腺Ca、肠 Ca、胃Ca、肝Ca等），通常是散发的，而且近亲 发病率比一般群体高，患者一级亲属中发病率高 于一般人群3-4倍。 遗传与肿瘤发生 肿瘤（tumor）泛指由一群生长失去正常调 控的细胞形成的新细胞群，或指由于细胞异常增 殖所形成的细胞群。肿瘤形成后可在原位继续生 长，也可转移并进入其他组织器官，而侵袭到其 他部位的肿瘤恶性程度较高。肿瘤属于体细胞遗 传。 目前已发现的200多种恶性肿瘤几乎涉及所有类 型的细胞、组织、器官系统；其中约85%是癌，起 源于上皮细胞；2%是肉瘤，来源于结缔组织、骨 和肌肉组织的细胞；约5%为淋巴瘤，来源于免疫 系统特别是脾及淋巴结的白细胞；约3%为白血 病，来源于骨髓造血细胞。 所有恶性肿瘤都是基因突变的结果，肿瘤的发 展需要多次体细胞突变。 体外研究证明，Ca（Cancer）细胞至少有如下 生物学特性： 1、生长的自主性：即CaC可以逃避控制正常细 胞增殖因素的调控作用，无限制生长。 2、侵袭性和转移性：即CaC可以侵袭邻近组织或 向宿主远处器官或全身扩散