课件：第11章 免疫遗传学.ppt

⑵等位排斥 (allelic exclusion) 等位排斥是指在同一个细胞内一对同源染色体上的两个等位基因中,只有一个基因发生重排,其等位基因则不能表达。包括同型排斥和等位排斥。 ⑶DNA重组产生的类转换 （class switching） 抗原刺激后，B细胞在分泌IgM和（或）IgD的同时，发生重链VDJ基因与CH 基因的转换性重排，即VDJ从与Cμ基因连接转换到与Cγ或Cα、Cε基因连接，从而使B细胞能够产生具有同样抗原特异性但恒定区不同的其他类型的抗体，此过程即类转换。 ⑷体细胞突变 体细胞在发育过程中可发生基因突变，这种突变主要发生在V基因。体细胞突变扩展了原有胚系基因片段的多样性。 ⑸基因节段连接的不精确性又增加了Ig的多样性 因此,人体通过基因重排、基因节段的不精确连接、生产性重排产生的等位排斥、类转换和体细胞突变等机制,所产生抗体的多样性可达到10l2,满足了人体所需要的108种不同的抗体分子。 遗传性无丙种球蛋白血症 1952年，Bruton报道了第一例无丙种球蛋白血症（agammaglobulinemia）。 该病的特征是血循环中缺乏B细胞和γ球蛋白，较常见于男性新生儿，患儿出生6个月后开始出现症状，如反复感染，包括肺炎、支气管炎、脑膜炎、败血症等。 本病表现为X连锁隐性遗传，致病基因位于Xq21.3-q22。该基因所编码的蛋白为酪氨酸蛋白激酶。 本病的发生是由于B细胞成熟受阻，体内Ig水平极低。由于出生时新生儿体内存留有母亲的Ig，所以暂时不表现病症。随着年龄增长，母亲的Ig日益减少而本身又不能有效地合成新的Ig，所以到6个月时开始出现病症。 该病可以通过定期注射无丙种球蛋白进行治疗。 T淋巴细胞在免疫应答中起着关键的作用。 T淋巴细胞表面有一种识别分子,可以像抗体一样进行识别,为区别于抗体, 把它称为T细胞受体(T cell receptor, TCR)。 第四节 T细胞受体的遗传 TCR与抗体的主要差别是,抗体是以细胞表面分子或者可溶性分泌分子两种形式产生,而TCR仅存在于细胞表面。内源性或外源性抗原肽和MHC结合形成MHC-肽复合物，被TCR所识别，从而启动免疫反应。 TCR具有高度多样性，根据推算，一个个体带有不同TCR分子的T细胞数可达1015~1018。 一、T细胞和TCR的结构及其类型 TCR是T细胞的一种表面标志。TCR与CD3呈复合物的形式存在于抗原特异性T细胞表面。 TCR的多肽链是异质性的,根据抗原结构和编码基因不同,已经发现有α、β、γ、δ4种多肽链,根据其组成不同分为两种类型: αβTCR（II型，占95%，广泛分布） γδTCR（I型，占5%，局限分布）。 结构： 组成TCR分子的 α、β、γ、δ四 条肽链可分为胞外段、 穿膜段（TM）、和 细胞质（CY）三部分。 肽链羧基端在细胞质 内，氨基端在细胞外。 胞外段根据氨基酸顺序变化、大小分为可变区（V）、及恒定区（C）。 α链可变区又分为3个超变区也称互补决定区（complementarity determing regions，CDR）即CDR1、 CDR2 、CDR3。 CDR3：变异性最大，结合外来抗原肽，决定TCR的抗原特异性。 CDR1、CDR2：识别和结合MHC分子，参与细胞识别中的MHC限制性。 二、TCR的基因结构、重排与表达 1、人的TCR基因结构和基因定位 α链基因：V、J、C基因组成， δ链基因：由V、D、J、C基因组成 β链基因：由V、J、D、C基因组成，位于7q32-q35 γ链基因: 由V、J、C基因组成，位于7p15 （14q11-q12） α链基因有50-100个Ⅴ基因节段,60-100个J基因节段; γ链基因有14个V基因节段,5个J基因节段; β链基因有V基因节段有75-100个,D基因节段有3个,J基因节段有13个。 δ链基因有V基因节段10个,D基因节段3个,J基因节段3个。 2、TCR基因重排 2.TCR基因重排在胸腺中完成 T细胞中TCR基因的重排顺序与B细胞中Ig基因的重排顺序相似。 在前T细胞中，TCR的β链或δ链VDJ基因节段的D和J首先连接在一起，然后在胸腺中再与V连接，形成VDJ基因。VDJ基因或VJ基因（α链、γ链）重排完成后，再与C基因节段连接成功能性基因。 3、TCR的多样性 （1）基因随机重排： 在形成TCR基因时，各种基因片段发生重组，VJ和VDJ重组可产生基因