课件：抗肿瘤药 第一节生物烷化剂.ppt

作用机理-替派的前药 对酸不稳定，须静脉注射，在肝中被P450转化为替派起作用 临床用途 治疗卵巢癌，乳腺癌，膀胱癌和消化道癌 是治疗膀胱癌的首选药物 直接注射入膀胱 卡莫司汀 Carmustine 结构和化学命名 1，3-双（α-氯乙基）-1-亚硝基脲 1 2 3 作用机制 DNA烷基化 Carmustine 作用特点 Β-氯乙基有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液， 适用于脑瘤、转移性脑瘤、中枢神经系统肿瘤和恶性淋巴瘤； 主要副作用为迟发性骨髓抑制。 顺 铂 Cisplatin （Z）-二氨二氯铂?? （cis-Diaminedichloroplatinium（II）） 结构和化学名 发现 B. Rosenberg 物理学家 1961 发现 1969年首次报道 顺铂对动物肿瘤有强烈的抑制作用 人们对金属配合物抗肿瘤研究的重视 发现 铂、铑、钌、锗、锡等的化合物具有抗肿瘤活性 以铂的配合物引起极大重视 对金属化合物的研究成为抗肿瘤药物研究中较为活跃的领域之一 稳定性-室温 Cisplatin在室温条件下，对光和空气不敏感，可长期贮存 稳定性-反式体 加热至170℃时即转化为反式 溶解度降低，颜色发生变化?? 至270℃熔融, 分解成金属铂 稳定性-水溶液 水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为反式，生成水合物 稳定性-水溶液 水解成低聚物 无抗肿瘤活性且有剧毒?? 低聚物在0.9%氯化钠溶液中不稳定 可迅速完全转化为Cisplatin 临床上不会导致中毒危险 制剂 通过静脉注射给药 供药用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉 用前配成溶液 pH 在3.5-5.5 间 作用机理 使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂 进入体内后，Cisplatin可扩散通过带电的细胞膜，在Cl-离子浓度较高的条件下较稳定 进入细胞后，由于细胞Cl-浓度低，药物水解为阳离子的水合物，再解离生成羟基络合物 作用机理 扰乱DNA的正常双螺旋结构 使局部变性失活 丧失复制能力?? 反式铂配合物无此作用 临床作用 用于治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头颈部癌，乳腺癌，恶性淋巴癌和白血病等 治疗睾丸癌和卵巢癌的 一线药物 有协同作用 与甲氨蝶呤、环磷酰胺等?? 无交叉耐药性，并有免疫抑制作用 不足之处 水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短 有严重的肾脏、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性， 耐药性 长期使用会产生 研究方向 寻找高效低毒的药物、研究构效关系和探索铂配合物分子水平抗肿瘤作用机制 用不同的胺类（乙二胺、环己二胺等）和各种酸根（无机酸、有机酸）与铂（Ⅱ）络合，合成一系列铂的配合物 卡 铂 Carboplatin 碳铂 生化性质，抗肿瘤活性，和抗瘤谱与Cisplatin类似 但肾脏毒性、消化道反应和耳毒性均较低 但仍需静脉注射给药 铂类配合物的构效关系 小 结 重点药物 环磷酰胺 顺铂?? 烷化剂的类别和作用机制?? 顺铂类药物的构效关系 结构和化学名 N-甲基- N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺盐酸盐 （N-Methyl- N-（2-chloroethyl）2- chloroethylaminehydrochloride） 发现-化学武器 发现-芥子气 来源于芥子气 第一次世界大战期间作为毒气 烷化剂毒剂 发现芥子气对淋巴癌有治疗作用 由于对人的毒性太大，不可能作为药用 结构特点 烷基化部分 （双-β-氯乙氨基） 载体部分 （本品为甲基） 载体部分 脂肪氮芥 载体部分为脂肪烃基 改善药代动力学性质 在体内的吸收、分布等 脂肪氮芥 氮原子碱性较强 游离状态和生理pH时，使β-氯原子离去生成乙撑亚胺离子 成为亲电性的强烷化剂 极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用 SN2亲核取代 脂肪氮芥的烷基化历程 双分子亲核取代反应（SN2） 反应速度取决于烷化剂和亲核中心的浓度 属强烷化剂 对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱较广 选择性比较差，毒性比较大 作用机理 稳定性 水溶液中很不稳定 氮芥在pH 7 以上的水溶液将分解而失活?? 水溶液pH为3～5，?? 注射剂的pH必须保持在3.0～5.0 缺点 只对淋巴瘤有效 对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效 不能口服 选择性差 毒性大 （特别是对造血器官） 结构改造 先导化合物----氮芥?? 降低毒性 减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性?? 同时，也降低了氮芥的抗瘤活性 氮芥类药物的合成通法 Route 1： Route 2： 环磷酰胺 Cyclophosphamide?? 癌得星（Endoxan，Cytoxan) 结构和化学名 N，N-双-（β-氯乙基）-N′-（3-羟丙基） 磷酰二胺内酯一水合物??