课件：糖尿病和癌症共识报告.ppt

（一） 胰岛素/胰岛素样生长因子(IGF)轴 除了胰岛素对癌细胞的直接作用外，高胰岛素血症也可能通过IGF效应间接促进癌细胞生长。胰岛素可减少肝脏生成IGF结合蛋白IGFBP-1和IGFBP-2，导致血循环中更具生物活性的游离IGF-1水平增高。IGF-l比胰岛素更有潜在的促有丝分裂和抗凋亡作用，在体细胞或癌细胞表达INS-R、IGF-lR或杂交受体时，起促进生长的作用。人类肿瘤细胞通常过表达这些受体。对多种癌细胞系进行研究，发现生理浓度的IGF也有促有丝分裂的效应。 （一） 胰岛素/胰岛素样生长因子(IGF)轴 如在其他癌症中所见，乳腺癌细胞通常表达INS-R，与相应的配体(胰岛素)相比，INS-R水平较高与乳腺癌的恶化有关。有研究显示，血清雌激素水平和乳腺痛发生风险呈弱相关；或许雌激素受体(ER)-a的表达提示预后较好。像ER一样，INS-R可能是鉴别乳腺癌细胞恶性潜质的一种标志。与此相反，最近一项较大的研究却认为高INS-R水平与乳腺癌的不良预后有关，应进一步研究。 （二）、高胰岛素血症对其他激素的影响 增加血循环胰岛素水平可使激素结合蛋白在肝脏的合成及在血中的水平都减少，导致具生物活性的雌激素水平升高；女性具有生物活性的睾酮增加。 育龄妇女可能由于高胰岛素血症，卵巢、肾上腺的雄激素合成增多。 提高内源性性激素类固醇水平与绝经后乳腺癌、子宫内膜癌风险升高有关。 （三） 、高血糖和癌症 Warburg假说即癌症能量驱动说认为：许多癌症对于糖酵解供给能量的依赖，造成对葡萄糖的高需求(甚至是对葡萄糖的依赖性)。因为生成同样的ATP，糖酵解要比氧化磷酸化过程需要更多葡萄糖。因此，未控制的高血糖可能有利于肿瘤增殖。 在TI DM动物模型，肿瘤生长受抑制，由此认为至少在缺乏胰岛素的条件下，高血糖并不促进肿瘤生长。高血糖可能仅是作为高胰岛素血症的始动因素。由于癌症发生的分子异质性，并不排除存在以下可能性：肿瘤有亚型，高血糖对其有促生长作用，因此，合理治疗糖尿病有利于控制肿瘤的生长。 （四）、炎性反应因子、糖尿病和癌症风 除了胰岛素的直接作用外，T2DM和(或)相关的肥胖可能通过其他途径，促进恶性肿瘤的发生、发展. 如最近文献报道，脂肪组织是活跃的内分泌器官，可产生游离脂肪酸、白细胞介素(IL)-6、单核细胞趋化蛋白、纤溶酶原激活物抑制剂(PAl)-1、脂联素、瘦素和肿瘤坏死因子-a。这些因子都可能在肿瘤的恶性转变或进展中发挥病因学作用。 有些因子的作用比较清楚，如凝血酶原系统与癌症有关，Pal-1的表达与乳腺癌预后不良相关。 信号转导与转录激活蛋白(STAT)信号通路激活后，通过细胞因子如IL-6，可促进癌细胞的增殖、存活和侵袭，同时也抑制了宿主的自身免疫反应。 （四）、炎性反应因子、糖尿病和癌症风 与此相似，动物实验中有关能量平衡的研究，也支持肥胖患者癌症死亡率增高。在某些实验性癌症动物模型，当动物摄食过多时，癌症快速恶化；严格限制热卡摄人，则癌症进展缓慢。这些研究提示，饮食诱导IL-6和(或)胰岛素的改变，可能介导饮食对肿瘤的作用。也意味着肿瘤之间特异性信号通路的差异，决定着饮食影响肿瘤行为的程度。 五、糖尿病的治疗影晌癌症风险和预后 （一）、 二甲双胍 实验研究中，二甲双胍能抑制癌细胞增殖，减少集落形成，使一些癌细胞系的生长周期停止。 研究表明，二甲双胍诱导5’AMP活化蛋白激酶(AMPK)活化，抑制肿瘤细胞的生长，部分是由于抑制蛋白合成。二甲双胍的抗肿瘤效应，对接受高热量饮食伴高胰岛素血症鼠的作用强，而对接受饮食控制的鼠作用弱，并且肿瘤生长加快。提示二甲双胍抗肿瘤效应是由于它降低胰岛素的作用。因此高胰岛素血症不严重的患者，二甲双胍抑制肿瘤发生、发展的作用减弱。 其他体外实验研究还显示，二甲双胍可能选择性杀死肿瘤干细胞，增加抗癌药如乳腺癌治疗药物的疗效。二甲双胍也能减少啮齿类动物乳腺肿瘤的生长。 （一）、 二甲双胍 观察性研究显示，二甲双胍(与其他降糖药比较)可减少癌症风险和癌症死亡。短病程及没有禁忌证的患者最常用二甲双胍，但老年，肝、肾病变等禁忌用二甲双胍。适应证的混杂会限制观察性研究结果的解释，二甲双胍与癌症风险及癌症死亡的相关性会受影响。 另外也有观察性研究表明：二甲双胍可能改善癌症预后，在接受辅助治疗的乳腺癌早期患者，联用二甲双胍治疗与肿瘤较高的病理反应有关。另外，二甲双胍可抑制乳腺痛细胞的增殖。 （二）、噻唑皖二酮 体外研究中过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)γ激动剂可抑制肿瘤细胞生长、诱导细胞凋亡和促细胞分化。目前认为PPAR γ是预防和治疗癌症的潜在靶点。但最近也有实验研究认为：PPAR γ激动剂对细胞生长的抑制效应经常独立于PPAR γ 的存在。啮齿类动物实验甚至显示：PPAR γ激动剂有潜在促肿瘤发生的可能