课件：MYD88 L265P突变与B细胞肿瘤.ppt

MyD88 L265P突变与B细胞肿瘤 杭州市第一人民医院血液科 简介 髓样分化因子88( myeloid differentiation factor，MyD88) 是一种介导多数Toll 样受体( Toll-like receptors，TLＲ) 、白介素-1 受体( interleukin-1 receptor，IL-1Ｒ) 、白介素-18 受体( interleukin-1 8receptor，IL-18Ｒ) 细胞信号传导的重要衔接蛋白，在固有免疫中起着重要的作用 简介 MyD88 本质是一种胞质内可溶性的衔接蛋白，相对分子量35 kDa，包含2 个特殊的结构域： C 端带有与TLR 分子胞内段相同的TIR结构域，通过同型相互作用与TLR/IL-1R 相接，启动信号转导。 N 端是死亡结构域( death domain，DD) ，带有死亡结构域的信号分子，参与凋亡相关的信号通路，通过DD 招募、结合并活化其他带有DD的分子 MyD88 L265P突变 这种突变体可以引发白介素-1 受体相关激酶( interleukin-1 receptor-associated kinase，IRAK) 介导的NF-κB 信号的激活，促进细胞增殖，被认为参与到某些恶性肿瘤的发病过程 MyD88与淋巴浆细胞淋巴瘤 淋巴浆细胞淋巴瘤( lymphoplasmacytoid lymphoma，LPL) 是具有浆细胞样分化特征的小B 细胞淋巴瘤，病理特点为小淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞、浆细胞的肿瘤性增生，多侵犯骨髓，亦可浸润淋巴结、脾脏，常伴有单克隆丙种球蛋白血症，多数为IgM 型，少数为IgG、IgA，其中95% 的淋巴浆细胞淋巴瘤累及骨髓，同时伴有IgM 型单克隆丙种球蛋白血症，被称为华氏巨球蛋白血症（WM） MyD88与淋巴浆细胞淋巴瘤 LPL临床上有时不易与伴有单克隆IgM血症的IgM 型多发性骨髓瘤、边缘带淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤进行鉴别，而IgM 型意义未明的MGUS易转化发展成WM MyD88 L265P突变的发现 Treon 等对30 例经过CD19 磁珠分选后的WM患者骨髓细胞进行了全基因组测序，在27 例( 90%)患者的染色体3p22.2位测出体细胞突变( T→C) ，即MyD88 L265P Treon 等扩大标本数，通过PCR 扩增、Sanger 测序技术，结果发现: 54 例WM中49 例、3 例非IgM 分泌型淋巴浆细胞淋巴瘤( 2 例IgG 型、1 例IgA 型)中3 例检出该突变，即91% ( 52 /57) 淋巴浆细胞淋巴瘤具有该突变。 21 例IgM 型MGUS检出2 例( 10%) 。 46 例边缘带淋巴瘤( 21 例脾脏型、20 例淋巴结外型、5 例淋巴结型)检出3 例( 7%) ，其中2 例分别为脾脏型和淋巴结型，都同时具有骨髓浸润和IgM 型单克隆丙种球蛋白血症，在临床病理特征上与WM重叠。 10 例多发性骨髓瘤( 其中2 例为IgM 型) 和15例健康对照均未检测出该突变 功能研究 Treon 等还对MyD88 L265P 进行了功能实验，结果发现其可引发IRAK 介导的NF-κB 信号通路的激活，促进细胞增殖 研究进展 Xu 等的研究结果提示: MyD88 L265P 也是IgM MGUS 较为常见（55%）的基因突变，高MyD88 L265P 表达量容易向WM转化; MyD88 L265P 尚不能独立诱发WM，只是疾病发病早期的恶性打击事件; MyD88 L265P 与临床特征、预后具有相关性，可作为疾病的目标监测分子，评估疾病残留程度、疗效反应。 MyD88与弥漫大B细胞淋巴瘤 Ngo 等通过RNA 干扰、高通量mRNA 测序发现29% ABC 型弥漫大B 细胞淋巴瘤存在MyD88 L265P，而在GCB 型弥漫大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤中极少或者没有 MyD88与弥漫大B细胞淋巴瘤 该研究证实，携带MyD88 L265P 的ABC 型弥漫大B 细胞淋巴瘤细胞株在敲除IRAK4 后，生长受限，而这种生长抑制可以通过引入野生型IRAK4 纠正，对失活型IRAK4 无效，IRAK4 抑制剂可致携带MyD88 L265P的ABC 型弥漫大B 细胞淋巴瘤细胞株死亡，对携带野生型MyD88 的GCB 型弥漫大B 细胞淋巴瘤及多发性骨髓瘤细胞株无致死作用，从而提示MyD88 L265P 介导的正性细胞生长作用有赖IRAK4。 MyD88 L265P 与其他B细胞肿瘤 近年来，研究人员在中枢神经系统淋巴瘤(33%)( 所有检测标本病理均为弥漫大B细胞淋巴瘤) 、粘膜相关淋巴瘤( 9%) 、慢性淋巴细胞白血病( 2.9%) 也检测出MyD88