课件：家族性痛风基因研究.ppt

家族性痛风的基因研究 尿酸增高包括三个方面： 1）尿酸排泄减少 2）尿酸生成增多 3）促使尿酸在关节内沉积 目前的研究发现，基因缺陷参与这三方面病理生理机制 尿酸排泄减少的基因 （1）SLC22A12： SLC22A12 基因编码人尿酸盐转运蛋白1（hURAT1），是有机阴离子转运体家族的成员之一，主要作用于肾近端小管上皮细胞管腔膜，参与尿酸在肾脏的重吸收。 尿酸排泄减少的基因 （2）SLC2A9（编码蛋白葡萄糖转运蛋白9）基因突变： SLC2A9 基因编码葡萄糖转运体 9 是位于肾小管上皮细胞的一种电压性尿酸转运体，通过交换葡萄糖与尿酸的转运和重吸收。SLC2A9 基因突变可导致尿酸排泄分数降低，从而引起高尿酸血症及痛风。 尿酸排泄减少的基因 （3）ABCG2（三磷酸腺苷结合转运蛋白G超家族）基因突变： 表达于肾脏近端小管刷状缘，参与尿酸的顶端分泌，其功能障碍是痛风和高尿酸血症的一个主要原因。ABCG2 基因 rs2231142 位点杂合及纯合突变与东亚人群高尿酸血症和痛风发病高度相关。 该基因编码的酶是协助血尿酸从肾脏排泄，一旦发生了突变，血尿酸从肾排泄能力下降，导致血尿酸增高。 尿酸生成增多基因 （1）MTHFR（亚甲基四氢叶酸还原酶）突变： MTHFR 基因突变，导致亚甲基四氢叶酸还原酶活性下降，干扰同型半胱氨酸甲基化途径，使血浆同型半胱氨酸水平增高，并与高尿酸血症及痛风高度相关 MTHFR 杂合型突变和纯合型突变会影响尿酸生成，引起血尿酸的增高 尿酸生成增多基因 （2）RGPRT（次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶）基因突变： 该基因突变导致尿酸体内被重新利用过程中的关键酶活性下降，尿酸不能被利用，导致血尿酸的增高 促进尿酸在关节沉积的基因 ？？？ 没找到文献 有报道说： 中国学者新发现了3个全新的痛风易感基因BCAS3、RFX3、KCNQ1。它们可能通过参与炎症通路、调控免疫系统等不同的机制参与了高尿酸血症进展为痛风的病理过程。 （没找到文献） 补充说明 SLC2A9和SLC22A12的缺失性功能突变，可以引起遗传性亚尿酸酶（即分解尿酸的酶不足），因为这两种基因降低尿酸盐的吸收，而且不抑制尿酸的分泌。 还有几种罕见的基因紊乱，如家族性少儿高尿酸血症肾病、肾髓质囊性病、磷酸合成酶超活，以及莱施-奈恩综合征，与痛风并发。 家族性青少年高尿酸血症型肾病（FJHN）：常显性遗传 青少年发病 高尿酸血症，痛风性关节炎，早期进行性肾功能衰竭 染色体16p11.2；D16S499-D16S3116区间 与肾髓质囊性病2型基因区间相近 Blanka Stiburkova et al.European Journal of Human Genetics.(2002) 11, 145–154 对SLC2A9基因上全基因组关联研究(GWAS)发现的可能与高尿酸血症及痛风密切相关的rs3733591，rrSNP位点进行多态性基因型检测;并对结果进行统计学分析。 检测SLC2A9基因中3个SNP位点，其中rs3733591和r点基因多态性与痛风易感性有关(p=0.0170; p=0.0005)。(3) rs3733591(CC/CT/TT),rCC/CT/TT)和rCC/CT/TT)各基因型之间尿酸无显著差异(P＞0.05)。(4)回归分析显示，SLC2A9基因中rs3733591，rr因多态性与男性原发性痛风患者认知功能无相关性(P＞0.05)。 结论: 本研究将山东沿海汉族男性痛风人群作为独立的研究群体，首次报道了认知功能与痛风及SLC2A9基因多态性关系的研究。 　　(1)痛风组患者认知力降低，校正年龄、受教育时间、情绪、饮酒等因素后，两组仍然存在差异。(2) SLC2A9基因中rs3733591，r因多态性在痛风组和对照组分布频率显著不同，但是与血尿酸水平无相关性。(3)山东沿海地区男性原发性痛风患者认知能力降低与SLC2A9基因中rs3733591，rr因多态性无相关性。 （1）（2）基因编码的酶，部分文献显示这两个酶同样也是促尿酸排泄药物作用的底物，因此 SLC2A9 和 SLC22A12 基因发生突变个体可能促尿酸排泄治疗效果有限 Familial juvenile hyperuricaemic nephropathy (FJHN):linka