课件：癌基因与抑癌基因ppt.ppt

四、肿瘤发生是多因素、多基因和多阶段相互协调作用的癌变过程 多种遗传缺陷：点突变、易位、基因重排、移码突变、缺失突变和插入突变等 癌基因产物之间协同：核内癌基因产物与胞浆癌基因产物发生协调作用（前者使细胞永生，后者改变细胞形态，降低对生长因子和贴壁的要求） ，如Myc与Ras协同致癌 癌基因与抑癌基因以及其它相关基因之间的协调 细胞的癌变是多步骤，多重打击的复杂过程。在肿瘤发生发展的各个阶段，至少需要两个或两个以上的不同的癌相关基因异常激活或失活，才有可能引起癌变。 癌基因的激活与抑癌基因的失活协同致癌。 正常上皮 过渡增生上皮 早期腺瘤 中期腺瘤 晚期腺瘤 腺瘤 转移癌 FAP、MCC 基因突变或缺失 DNA低甲基化 k-ras 基因突变 dcc 基因突变 p53 基因突变 nm 基因突变等 结肠直肠癌发生发展过程中多种基因改变 思考题 1.名词解释：癌基因、抑癌基因、病毒癌基因、细胞癌基因 2.病毒癌基因与细胞癌基因有什么不同？ 3.试述原癌基因激活的机制。 慢性粒细胞白血病的Philadelphia染色体为 t（9：22），使c-abl从9号染色体易位到22号染色体上的bcr基因旁，组成融合基因，表达bcr-abl融合蛋白，该产物有较高的蛋白酪氨酸激酶活性。 q34 9 5’ 3’ 5’ 3’ 22 q11.2 abl der 9 Ph’ abl 9q34 22q11.2 22q11.2 9q34 Der (22) DNA RNA Protein 人Burkitt淋巴瘤中，位于8号染色体上的c-myc移到14染色体免疫球蛋白重链（IgH）基因的调节区附近，与此区活性很强的增强子连接而受到活化 c-myc被免疫球蛋白增强子所激活 免疫球蛋白基因 染色体14 染色体8 c-myc不表达 c-myc基因 E c-myc高表达 易位 E 伯基特淋巴瘤细胞的染色体易位t（8：14）， 致使c-myc激活 （三）原癌基因的拷贝数增加 即细胞癌基因扩增。染色体的一部分过度复制，成为多拷贝基因。 如： 乳腺癌 —— erb B-2基因 神经母细胞瘤 —— N-myc基因，扩增与疾病进展或临床阶段相关。 小细胞肺癌 —— myc家族基因 （四）点突变 在辐射和（或）致癌物作用下，细胞原癌基因发生点突变，可能造成其表达产物中氨基酸组成或结构改变，导致活化，至使肿瘤生成。 如：1982年，美国 3 家研究机构（麻省理工大学、国立癌症研究所和哥伦比亚大学）几乎同时发表实验结果：人膀胱癌细胞株EJ的恶性转化是由于其原癌基因 c-H-ras 发生点突变，导致Ras与GTP的结合不易分解而持续激活。 H-ras 正常细胞 GGC (12Gly) 肿瘤细胞 GTC (12Val) （五）原癌基因甲基化程度降低 （基因抑制消除） DNA分子甲基化有稳定双螺旋结构，阻抑转录的作用。 如结肠腺癌和小细胞肺癌中，c-ras基因比邻近正常组织中的甲基化程度明显降低，导致原癌基因激活。 (六)癌基因的协同作用 实验证明，用ras或myc同时转染细胞，可使细胞长期增殖，但不能转化成癌细胞 ，在裸鼠体内也不能形成肿瘤。但用ras+myc同时转染细胞，则使细胞转化成癌细胞。 说明：致癌至少需要2种或以上的onc协同作用，2种onc在2条通路上发挥作用，由于细胞增殖调控是多因子，多阶段影响的结果。而影响增殖分化的onc 达几十种之多，所以大多数人认为：癌发生是多阶段多步骤的。 第二节 抑癌基因（anti-oncogenes，tumor suppressor genes） 抑癌基因的基本概念 抑癌基因作用机制 Rb基因—“控制细胞周期的 重要基因” p53基因—“基因组的卫士” 一、抑癌基因的基本概念 概念：是指存在于正常细胞内的一类可抑制细胞过度生长、增殖的基因，具有潜在抑癌作用，当一对等位基因都明确失去功能时可导致肿瘤的形成。 抑癌基因表达产物：主要包括跨膜受体，胞质调节因子，结构蛋白，转录因子，转录调节因子，细胞周期因子，DNA损伤修复因子