课件：淋巴增殖病理学.ppt

３、对淋巴细胞早期分化发育的认识 B细胞的早期阶段 (1) Pro-B-cell 可译为原Ｂ细胞或前前Ｂ细胞，是造血干细胞间Ｂ细 胞分化的最早期。 遗传学标记是IgH开始重排，常为不完全重排，即D-J重排，此期 是分子生物学方法能最早确认Ｂ细胞的阶段。 免疫标记是CD22+、CD19+、CALLA+、TdT+。 该阶段发生的肿瘤相应的为急性淋巴细胞性白血病和淋巴母细胞性 淋巴瘤。 (2) Pre-B-cell 可译为前Ｂ细胞。 遗传学标记是完成了IgH的VH－DH－JH重排。此时，胞浆出现IgM （CIgM）；该阶段IgL开始重排，先Ｋ后λ链。 免疫标记为CALLA+，TdT+。 此阶段易发生的相应肿瘤同上类似。 (3) Early-B-cell 可译为早期Ｂ细胞。 遗传学和免疫特点是IgH,IgL重排完成并表达完整的IgM，可位于细胞膜表面, 称为SIgM。 此时发生的肿瘤，如Burkitt淋巴瘤。 (4) Virgin-B-cell 又称处女Ｂ细胞，童贞Ｂ细胞或成熟Ｂ细胞。 遗传学上呈完全重排的基因构型，可表达IgM、IgD并进入外周淋巴细胞器 官，经接触抗原后转化为活化细胞，形成滤泡相关细胞。如进入滤泡边缘区， 则为边缘区细胞。 （5）Ｂ1细胞 现代研究表明，Ｂ细胞在胚胎早期发育分化中，有一支不经过骨 髓发育，而进入外周淋巴器官分化成熟为Ｂ1细胞。而经上述各阶段发育的 细胞称为Ｂ2细胞。Ｂ1细胞形态上与Ｂ2的成熟细胞不易区别。 遗传特特点，在VDJ重排中，对Ｖ片段选择有倾向性，重排后基因与胚系基 因相比变异小。 免疫标记上为CD5+、CD23-。 与部分慢性淋巴细胞性白血病/小细胞性淋巴瘤及套细胞淋巴瘤有关。 Ｔ细胞的早期阶段： (1) Prothymocyte：译为前胸腺细胞，亦称中央性Ｔ淋巴细 胞，是最早的Ｔ细胞性细胞，来自骨髓。 遗传标记：一般认为是δ和ｒ重排。 此阶段相应的肿瘤为急性Ｔ细胞性白血病。 (2) Prethymic cell：称早期胸腺细胞，指的是初进胸腺的 淋巴细胞，占胸腺淋巴细胞的10%。如果此时某些细胞 TCR rδ重排成功，就此离开胸腺，不经胸腺（皮质－髓 质）发育。如果TCRrδ重排不成功，则接着进行TCRαβ 重排，经历胸腺中分化发育。 此阶段相应的肿瘤为Ｔ淋巴母细胞性淋巴瘤和急性Ｔ淋巴 细胞性白血病。 (3)Cortical thymic cell 皮质胸腺细胞，占胸腺淋巴细胞 的75%，完成TCRαβ重排，经胸腺的阴性、阳性选择，进 入骨髓。 (4)Medullar thymic cell 髓质胸腺细胞，进入外周血成为 成熟T细胞。  成熟的Ｔ细胞在外周血中，95%为TCRαβ，5%为TCRrδ。成熟的Ｔ细胞 按抗原受体基因的类型分为TCRαβ，和TCRrδ二型。前者结合免疫标记 又分为CD3+CD4+CD8-，CD3+CD4-CD8+，CD3+CD4+CD8+及CD3+CD4-CD8-四种 亚型，后者又分为CD3+CD4-CD8-,CD3+CD30+,另外现在还认为NK细胞是CD3- CD56+的Ｔ细胞，发生于Ｔ细胞的干细胞阶段。 它们相应的肿瘤品种复杂，从外周Ｔ细胞肿瘤到胃肠道，皮肤及大细胞间变性淋巴瘤等。 (幻灯) 四、淋巴增殖性疾病的基础与临床联系 一、新药开发集中针对淋巴瘤细胞的各种靶点 抗CD20单克隆抗体 非靶向CD20的抗体 蛋白酶体抑制剂 组蛋白脱乙酰化酶抑制剂 mTOR抑制剂 其他抑制剂 微环境调节物 双特异性T细胞应答剂 抗肿瘤血管生成治疗 造血干细胞移植治疗淋巴瘤 异基因干细胞移植（AlloSCT） ASCT 恶性淋巴瘤治疗新药研发 近年来，随着对恶性淋巴瘤生物学本质研究的深入，研究者发现了许多淋巴瘤治疗相关的靶点、通路，也相应地研制出了许多针对相应靶点和通路的药物。包括： （1）抗CD20单克隆抗体： (Rituximab，美罗华）， Atumumab， Ofatumumab， AME-133 （2）非靶向CD20的抗体：依帕珠单抗（Epratuzumab）， SGN-40 （3）组蛋白去乙酰化酶抑制剂，MGCD103、Zolinza； （4）mTOR抑制剂，Temsirolimus、Everolimus、HSP-90抑制剂17AAG； （5）SYK抑制剂，R788； （6）微环境调节物，雷利