课件：抗肿瘤药ppt.ppt

作用机制：抑制DNA拓扑异构酶 ? 构效关系：内酯环为药效必需基团 硫酸长春碱 生物碱 吲哚环稠 和的四环 六氢吡啶叔N （碱性强） 四氢吡啶叔N（碱性强） 二氢吲哚环 稠和的五环 吲哚叔N（碱性弱） 吲哚仲N （碱性弱） C-C直接相连 性质——吲哚类生物碱 1、光照或加热极易氧化变色 2、特征颜色反应——与1%硫酸铈 铵的磷酸溶液显紫色 紫杉醇 Bz 紫杉烷骨架 （三环骈合） 二萜类 2-苯甲酰氧基与4-乙 酰氧基为活性必需 7-与2’-仲羟基 （反应活性较大） 1-叔羟基（桥头） （反应活性很低） 作用机制 诱导和促使微管蛋白聚合成微管 抑制所形成的微管解聚（唯一药物） 结构改造 原因：水溶性差 方法：制备2’-衍生物 Bz 顺 铂 金属铂类 配合物 治疗睾丸癌与卵巢癌的一线药物 1、稳定性 水溶液不稳定，逐渐水解和转化为反式，生成水合物 水合物进一步水解成无抗肿瘤活性且有剧毒的低聚物 低聚物在0.9% NaCl 中不稳定，迅速完全转化为顺铂 因此，顺铂配成注射液时，应加氯化钠 2、研究方向——寻找高效低毒的药物 不同胺类，乙二胺、环己二胺等 各种酸根，无机酸、有机酸等 如卡铂、奥沙利铂 与铂 络合 第二节 抗代谢药物 抗代谢药物：通过抑制DNA合成 中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶和嘧 啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞 的生存和复制所必需的代谢途径， 导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物 抗代谢药物的设计原理——生物电子等排原理 选择与待设计的抗代谢物结构相似的代谢物， 将结构作细微改变，即将其某个原子或原子团 用生物电子等排体代替，如以F 或CH3代替H， S或CH2代替O，NH2或SH代替OH等。 尿嘧啶 拮抗剂 胞嘧啶 拮抗剂 嘌呤 拮抗剂 抗代谢药物 叶酸 拮抗剂 氟尿嘧啶 甲氨蝶呤 巯嘌呤 阿糖胞苷 分类 氟尿嘧啶 5 生物电子等排原理——以F代替尿嘧啶5-H 尿嘧 啶类 治疗实体肿 瘤首选药物 1、稳定性——在亚硫酸钠水溶液中不稳定 5,6-双键加成 消去HSO3- 或 F- 强碱中开环 2、前药——结构改造的主要部位为N1 1 1 1 3 盐酸阿糖胞苷 · HCl 胞嘧 啶类 阿拉伯糖 尿嘧啶 4 4 作用机制：体内转化为活性的三 磷酸阿糖胞苷，抑制DNA多聚酶 体内代谢：在体内易脱氨基失活 巯嘌呤 · H2O 嘌呤类 6 嘌呤类主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物 OH 次黄嘌呤核苷酸 腺嘌呤核苷酸 鸟嘌呤核苷酸 IMP AMP GMP 1、作用机制：体内转变为活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸， 抑制嘌呤核苷酸的生物合成 + 6-硫代次黄嘌呤核苷酸 2、结构改造 原因：水溶性差 方法：合成磺巯嘌呤钠 甲氨蝶呤 叶酸类 叶酸 酰胺键 易水解 二氢叶酸 还原酶 叶酸 作用机制 二氢叶酸 四氢叶酸 甲氨蝶呤与二氢叶 酸还原酶的亲和力 非常强，为二氢叶 酸还原酶的抑制剂 第三节 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤抗生素：由微生物产生 的具有抗肿瘤活性的化学物质 多肽类 抗肿瘤抗生素 蒽醌类 多柔比星、米托蒽醌 放线菌素D、博莱霉素 分类 放线菌素D 多肽类 两个多肽酯环 酚噁嗪母核 颜色：鲜红色或红色结晶 作用机制：抑制RNA多聚酶 抑制RNA的合成 盐酸博来霉素 结构包括几种稀有氨基 酸、糖、一个嘧啶环及 一个平面结构的双噻唑 多肽类 碱性，水溶液弱酸性 临床使用混合物，主要成分为A5 蒽环配基（脂溶性） 柔红糖胺 （水溶性） 盐酸多柔比星 蒽醌类 氨基（碱性） 酚羟基 （酸性） 共轭体系 氨基糖 蒽 蒽醌 作用机制：直接作用于DNA，引起DNA裂解 构效关系： A环的几何结构和取代基对保持活性至关重要 N-O-O三角形环状结构为药效基团，三个电负性原 子都必须有孤对e 结构改造：用氨基 或取代胺基侧链代 替氨基糖，可保持 活性减小心脏毒性 A 盐酸米托蒽醌 蒽醌类 碱性 酸性 N-O-O活性三角形环状结构 颜色：蓝黑色结晶 作用机制：抑制DNA和RNA合成 第四节 抗肿瘤的植物药 有效成分及其衍生物 羟基喜树碱 E D C B A 五环稠合：A、B环为喹啉环；C环为吡咯环；D环为