课件：CSCO大肠癌.pptx

林奇综合征相关大肠癌多中心研究计划复旦大学附属肿瘤医院 徐烨遗传性大肠癌遗传性肿瘤目前，恶性肿瘤已经成为我国人口首要的死亡原因和重要的公共卫生问题。随着临床对肿瘤的深入研究和逐渐认知，肿瘤的遗传因素越来越受到关注。遗传性肿瘤呈现出年轻、多发的临床特征，且可在家系中传递，对多个成员造成严重的健康危害。随着基因组学时代的开启，多种遗传性肿瘤的发病原因和预防机制逐渐被揭开，其中最典型的当属遗传性大肠癌及其相关综合征的研究。遗传性大肠癌根据国家癌症中心调查数据显示，2015年全国预计新增大肠癌376300例，死亡191000例，均位居第五*。大部分大肠癌呈散发，但家族性肿瘤综合征在肠癌中也很常见。估计约有10-30%的患者具有家族聚集现象，其中5-6%与研究较为明确的多种遗传综合征明确相关。*Cancer statistics in China,2015, CA-Cancer J Clin.2017Inherited SyndromeGeneAssociation结直肠卵巢乳腺子宫胃胰腺其他林奇综合征MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EPCAM√√√√√√家族性腺瘤息肉病APC√√√MUTYH相关息肉病MUTYH√√错构瘤综合征PTEN√√√√黑斑息肉综合征STK11√√√√√√√李法美尼综合征TP53√√√√√√√幼年息肉综合征SMAD4 BMPR1A√√√大肠癌发病机制结直肠癌的发病机制：多基因参与遗传性大肠癌特点为什么关心遗传性大肠癌？一、重视度低、知晓度低二、遗传性肠癌并不罕见 - 25%结直肠癌患者有家族史 - 近10%明确致病基因 Lynch,FAP,MAP,PJS,JPS,PTEN错构瘤综合征，Li-Fraumeni综合征（p53）,聚合酶校正相关性息肉（POLE,POLD1）三、临床表现复杂：表现为综合征 - 相同表型不同基因型 - 相同基因型不同表型筛查-国外ESMO指南1、大约20%的结肠癌伴有家族聚集性，新诊断的腺瘤或浸润性癌患者，其一级亲属患结直肠癌的风险增加。2、对于遗传性结直肠癌，NCCN指南要求患者通常在进行基因测序前进行2轮的筛选：首先基于家族史，其次是对肿瘤组织进行初始检测。3、为了甄别那些可能属于遗传性结直肠癌的患者，可以对结直肠癌标本进行2项初始检测：免疫组织化学检测错配修复蛋白表达；分析微卫星不稳定性。在欧洲的ESMO指南中，倾向以70岁作为界限，选择以一种替代策略（即仅对小于70岁的肠癌患者或虽然大于70岁但符合Bethesda标准的肠癌患者进行错配修复蛋白缺陷检测）代替原有的对所有结直肠癌患者进行错配修复蛋白缺陷检测NCCN指南筛查-国内2003年我国开始成立遗传性大肠癌学组林奇综合征林奇综合征是最重要的遗传性大肠癌综合征常染色体显性遗传外显率70-90%约占所有大肠癌的2-4%由Wathin 于1913年首先报道Lynch首次系统提出临床病理特征临床病理特征发病年龄较早，中位年龄约为44岁肿瘤大多位于近端结肠多原发结直肠癌明显增多肠外恶性肿瘤如胃癌、子宫内膜癌、胰腺癌等发病率较高低分化腺癌、粘液腺癌常见，且伴有淋巴细胞浸润或淋巴样细胞聚集肿瘤大多呈膨胀性生长，而非浸润性生长预后好于散发性大肠癌临床诊断标准以临床病理特征和家族史为基础作出诊断1990年国际HNPCC合作组织（ ICG-HNPCC ）制定了Amsterdam标准——Amsterdam-Ⅰ Criteria1998年ICG-HNPCC又提出了修正诊断标准——Amsterdam- Ⅱ Criteria日本大肠癌学会于1991年提出了日本HNPCC临床诊断标准Lynch SyndromeAmsterdam标准Ⅱ 家族中3例以上患有组织学证实的Lynch相关肿瘤*，其中1例患者为其他两例的一级亲属 肿瘤累及连续的两代人 至少1例发病年龄＜50岁 排除家族性息肉病Amsterdam标准Ⅰ 家族中至少有3例或3例以上的结直肠癌患者，其中至少有1例患者为其他两例的一级亲属 家族中至少在连续两代发生结直肠癌 家族中至少有1例患者的发病年龄＜50岁 排除家族性息肉病改良的Bethesda标准 50岁之前诊断的结直肠癌 同时性和异时性的多原发结直肠癌和Lynch相关肿瘤患者，年龄不限 ＜60岁的结直肠癌，病理表现为高度微卫星不稳定性（MSI-H）相关的特征【肿瘤周围淋巴细胞浸润，克罗恩（Cronh’s）病样淋巴细胞反应，粘液或印戒细胞癌，髓样组织分化】 结直肠癌诊断时已有至少1例的一级亲属诊断为Lynch相关肿瘤*，其中1例年龄＜50岁 结直肠癌诊断时已有至少两例的一级和二级亲属诊断为Lynch相关肿瘤*，年龄不限。*Lynch相关肿瘤包括子宫内膜癌、胃癌、卵巢癌、肝胆管癌、泌尿肿瘤、小肠癌和中枢神经系统肿瘤。Lynch Syndrome