课件：乙酰半胱氨酸学术知识培训.ppt

* * * * * * * * * * * 谷胱甘肽(glutathione, GSH) 是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸结合而成的三肽, 半胱氨酸上的巯基是其活性基团，GSH具有解毒、抗氧化等多种重要功能。NAC 作为小分子物质，易于进入细胞，脱乙酰基后成为GSH合成的前体，促进GSH的合成，提高组织内GSH含量，增强组织的抗自由基及药物和毒物损伤能力。 * * * * * * * * * * * * （一）内在毒性 迅速促进药物排泄和代谢, 保护肝机能。 大量服用可洗胃，血透或血浆置换 (二）过敏（免疫）特异性 多见，以抗生素为多 最初可有瘙痒和皮疹，嗜酸细胞＞6% 黄疸患者可用UDCA 症状重者慎用皮质激素 药 物 性 肝 病 的 治 疗 (三）代谢特异性 治疗困难,多数2月以上,甚至超过1年 除肝炎、淤胆外尚可致癌(口服避孕药)、脂肪肝和肝窦阻塞综合征（前称静脉闭塞性疾病，常由中草药和抗癌药等引起） 急性期可用 N-乙酰半胱氨酸。 药 物 性 肝 病 的 治 疗 （四）肝功衰竭治疗 去除毒性物质 支持疗法 人工肝支持 肝细胞移植 肝移植和活体部分肝移植 药 物 性 肝 病 的 治 疗 化学式 C5H9NO3S 分子量 163.2 吸收迅速，半衰期5-6小时 生物活性归因于结构中的巯基(-SH)，而乙酰基则使其免受氧化和代谢 细胞保护作用主要与其在细胞内转化为代谢产物GSH有关。 用于药物性肝衰竭被英国药典1993和1998版收录，疗效和安全性得到肯定 是美国FDA唯一批准治疗AAP中毒的药物 N-乙酰半胱氨酸（NAC）的应用 NAC 的 药 理 作 用 (A) 1、直接的抗氧化：还原性巯基，直接捕获未成对电子，阻 止O2-。的生成 2、补充细胞内源性GSH，增强细胞解毒功能 3、改善线粒体三羧酸循环，改善肝细胞的功能 4、NO(A)效应： NAC在体内能与NO生成亚硝基硫醇（SNT），后者作为NO载体促进收缩的微循环血管扩张 NAC通过抑制iNOS的过度表达（mRNA）抑制NO产生，减少NO的产生 5、抑制NF-kB（B）的激活，减少NO损伤 抑制NF-kB 介导的ICAM-l、VCAM-1、诱生性NO合酶(iNOS)病理情况下的过度表达，保护细胞免受损伤。 6、保护DNA （1）直接与烷化剂结合 （2）抑制环氧合酶 （3）抑制脂质过氧化反应 NAC 的 药 理 作 用 (B) A、NOS: 结构型（ CNOS神经内皮型）存在于组织 诱导型 ( iNOS) 受刺激表达，主要在炎细胞 B、NF-kB：多向转录调节蛋白， 在细胞因子和炎症介质相关发病中起重要做用； NAC GSH 结构 分子量 1个羧基，氨基被封闭 163.20 2个羧基，1个氨基 307.32 脂溶性 偏脂溶性，易进细胞 偏水溶性，不易进细胞 转运 药动学 易化扩散 半减期5.6h。肝、肾、肺、肌肉分布广 主动转运（借助载体） 肝、肾、皮肤、脾为多 （VD） 代谢 30%从尿排出,在细胞内脱去乙酰基,合成GSH 70%从尿排出，被酶降解 作用 显著提高红细胞、肝细胞、肺上皮细胞内GSH含量 较难提高细胞内GSH含量 NAC 与 还 原 型 谷 胱 甘 肽 的 比 较 N-乙酰半胱氨酸（NAC)临床应用的三个阶段 上世纪60年代——祛痰治疗（巯基将粘蛋白的二硫键裂解，粘痰溶解） 70年代——对乙酰氨基酚（扑热息痛） 过量中毒所致急性肝衰竭的解毒 90年代——其它：肝衰竭、急性肺损伤、急性心梗、神经缺氧修复、艾滋病（氧应急致CD+凋亡） NAC治疗AAP肝损—临床研究（1） A PPA中毒：AST、ALT＞1000U/L，PT延长 肾功损害和严重酸中毒 100例对乙酰氨基酚中毒患者静脉给予NAC治疗，与57例仅给予支持治疗患者进行比较。 （1）先予150mg/kg NAC溶于5%GS 200ml 15min内滴完 （2）50mg/kg溶于5%GS 500ml中于静滴4h （3）每8h予50mg/kg溶于5%GS 500ml静滴，共24小时 Prescott LF. Arch Intern Med 1981;141:386-389 结果2：肝损高危患者（服用对乙酰氨基酚后4h血药浓度≥