课件：抗肿瘤药-ppt.ppt

2. 紫 杉 烷 类 (taxanes） 紫杉醇（Taxol） 紫杉特尔（Docetaxel） 紫杉醇研发过程 年 代 进 展 1958 NCI开始大规模植物药研发筛选 1967 发现紫杉醇抗癌活性 1968 太平洋红豆杉Taxus brevifolia的树皮中分离 1971 完成结构鉴定 1979 发表作用机制 1983 临床Ⅰ试验 1985 临床II期 1991 临床III期 1992 FDA批准上市全合成 1994年获得成功 现有六种途径 NCI称其为过去15年中开发的最好的抗癌药物 20世纪90年代抗肿瘤药的三大成就之一 汤姆森科技桂冠奖 紫杉醇类抗肿瘤药构效关系 卵巢癌 乳腺癌 肺癌 食道癌 前列腺癌 宫颈鳞癌 头颈部鳞癌 脑瘤等 紫杉醇是广谱抗肿瘤药物 六 、 合 成 的 抗 血 管 生 成 药 物 饿死肿瘤 近年来，抗肿瘤血管生成药物研究进展非常迅速，全世界约有20种抗血管生成药物进入了临床阶段。化疗、放疗、免疫治疗后一种新的肿瘤治疗方法。 Folkman 1971年 阻断肿瘤 血管生成 防止肿瘤转移 切断血管 阻止肿瘤 血管疯长 肿瘤 生长 刺激 血管内皮细胞分泌各种生长因子 肿瘤血管快速生长 肿瘤细胞 恶性生长 血管 生长 转移 (一) 基质金属蛋白酶（MMP）抑制剂 巴马司他（batimastat） 马马司他（Marimastat） (二) 生长因子受体功能抑制剂 Gefitinib Erlotinib 2005年上市 非小细胞肺癌 Imatinib 分子靶向治疗 2001首个上市的酪氨酸激酶抑制剂。血小板衍生生长因子受体（PDGFR）。用于治疗慢性粒细胞白血病。 (三) 内皮细胞迁移抑制剂 (四) 内皮细胞的细胞骨架分裂剂 EMD121974 Combretastatin A4 环 磷 酰 胺 4-羟基环磷酰胺 4-酮基环磷酰胺 醛基代谢物物（开环物，不稳定） 羧酸代谢物物 磷酰氮芥 + 丙 烯 醛 抗癌活性物 膀胱毒性显著 肝脏 正常组织 酶 正常组织 酶 肿瘤组织 等摩尔 细胞毒作用 氮芥 环磷酰胺的代谢途径 5. 环丙基吲哚衍生物 环丙基吲哚类化合物对DNA的烷基化作用 CC-1065 链霉菌 Streptomyces zelensis 卡折来新 （Carzelesin） 阿多来新 （Adozelesin） DU-86 ◆应用代谢拮抗原理设计的，应用了电子等排原理。 ◆为细胞周期特异性药物，主要阻碍细胞 DNA的合成，作用于S期；但有些也可抑制RNA及蛋白质的合成，故对G1、G2期也有作用。 ◆抗代谢物按作用原理分为嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物。 (二) 抗代谢药物 （Antimetabolites） 1. 叶酸拮抗剂 (Antifolates) 叶酸的生物合成 氨基蝶呤的结构修饰部位 氨基蝶啶 (Aminopterin) 1953年首药 甲氨蝶呤 (Methotrexate) 依达曲沙 (Edatrexate) 雷替曲沙 （Raltitrexed） 三甲曲沙 （Trimetrexate） 吡曲克辛 （Piritrexim） 2. 嘧啶类 (Pyrimidine Antimetabolites) 5-氟尿嘧啶 （5-Fluorouracil） 1965年 阿糖胞苷 （Cytarabine） 1969年 5-氟尿嘧啶抑制胸苷酸合成酶的机制 卡莫氟 （Camorfur） 卡培他滨 （Capecitabine） 氟尿苷 （Floxuridine） 5-去氧氟尿苷 （Doxifluridine） 替加氟 （Ftorafur） 吉西他滨（Gemcitabine） DNA链终止剂 二磷酸化产物--核苷酸还原酶抑制剂 三磷酸化产物--DN