课件：药物化学课件抗肿瘤药.ppt

第五节 肿瘤治疗的新靶点及其药物 new targets and the related drugs 一、肿瘤细胞信号传导 其他信号 转导靶分子 蛋白激酶C 抑制剂 蛋白酪氨酸激酶抑制剂 二、肿瘤血管生长抑制剂 肿瘤细胞能诱导新血管的生成及促进血流供应，肿瘤细胞生长需要血液提供氧气和营养。 抑制新血管在肿瘤内的生长就会抑制肿瘤的生长，也会使已有的肿瘤萎缩。 大量研究中表明，抑制血管的发育和生长都能明显地抑制肿瘤的生长，也会大大降低肿瘤细胞经血液的扩散和转移。 三、反义核苷酸 反义核苷酸是一种有高度选择性和低毒性的基因药物，一般为寡核苷酸类化合物。 其特点是利用人体基因中某一段核苷酸上碱基序列来设计和合成一段寡核苷酸，使该寡核苷酸上碱基序列和人体基因核苷酸碱基具有互补性，通过互补核酸氢键进行特异性结合，从而可实现核酸序列的特异识别。 反义核苷酸具有靶mRNA的某一互补碱基序列，可识别并键合在mRNA上，抵制mRNA的翻译，从而阻止特定蛋白质的合成。 通过化学修饰，以解决反义核苷酸在细胞内的稳定性、透过细胞膜的能力、亲和性和药代动力学方面的问题。 福米韦生（fomivirsen）通过美国FDA批准为第一个进入市场的反义核苷酸类药物。 * * * * * * * * * * * * * * 奥沙利铂 1996年上市的新型铂类抗肿瘤药物。 为草酸根.(1R，2R-环己二胺)合铂(II)。其性质稳定，是第一个对结肠癌有效的铂类烷化剂，也是第一个上市的手性铂配合物。 对大肠癌、非小细胞肺癌，卵巢癌等多种癌株有效，包括对顺铂、卡铂耐药的癌株都有显著的抑制作用，是第一个上市的抗肿瘤手性铂类配合物，临床上用其R,R构型。 小 结 生物烷化剂的定义、作用机制 生物烷化剂的分类 氮芥的结构特点 脂肪氮芥和芳香氮芥的烷基化历程 环磷酰胺的结构、体内代谢过程 顺铂的理化性质 第二节 抗代谢药物 Antimetabolic Agents 抗代谢药物的定义 通过干扰DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞无法代谢而死亡的抗肿瘤药物。 抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的，在结构上与正常代谢物类似，一般是将正常代谢物的结构作细小改变，例如应用电子等排原理将代谢物结构中的-H换为-F或-CH3；将-OH换为-SH或-NH2，使肿瘤细胞不能再继续代谢，进行正常的增殖，而发生死亡。 简介 在肿瘤的化学治疗上占较大的比重，约占40%。 未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径。 由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别 –理论上：抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞， –对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道黏膜等也呈现一定的毒性。 抗代谢药物与烷化剂 抗代谢药物 　 参与肿瘤细胞的代谢，从而抑制DNA合成，致肿瘤细胞死亡。 烷化剂： 　 与生物大分子中的富电子的基团发生共价结合（烷基化），使其丧失活性的药物。 临床应用 相对于烷化剂，抗瘤谱偏窄；　　　 用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某些实体瘤也有效； 作用点各异，交叉耐药性相对较少。 抗代谢物的结构特点 结构与代谢物很相似 　　–将代谢物的结构作细微的改变而得 　　–利用生物电子等排原理 　　以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等 常用的抗代谢药物有： 嘧啶拮抗物 嘌呤拮抗物 叶酸拮抗物 一、嘧啶拮抗剂 1. 尿嘧啶拮抗剂 对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效 对结直肠癌、胃癌、乳腺癌、头颈部癌等有效 治疗实体肿瘤的首选药物 治疗指数小，毒性大 氟尿嘧啶 C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解； 氟化物的体积与原化合物几乎相等，分子水平代替正常代谢物。 作用机制 胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂 不良反应 毒性较大 –引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用 –氟尿嘧啶的N-1位为主要修饰部位。 作用特点和适应证与Fluorouracil相似，但毒性较低 Fluorouracil的前药 替加氟 双呋氟尿嘧啶 Fluorouracil的前药 卡莫氟，抗瘤谱广，治疗指数高，用于胃癌、结肠癌、直肠癌及乳腺癌的治疗，特别是结肠癌和直肠癌的疗效较高。 去氧氟尿苷，氟铁龙，经嘧啶核苷磷酸化酶作用，对肿瘤有选择性，主要用于胃癌、结肠直肠癌、乳腺癌的治疗。 2.胞嘧啶拮抗剂--盐酸阿糖胞苷 转化为活性的三磷酸阿糖胞苷发挥抗癌作用，抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA，抑制DNA合成。 治疗急性粒细胞白血病。 与其他药物合用可提高疗效，静脉滴注给药。 胞嘧啶 盐酸阿糖胞苷 二、嘌呤类拮抗剂——巯嘌呤 次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体 嘌呤类拮抗