9.1-喹诺酮类抗菌药.pptVIP

第九章 化学治疗药Chemotherapeutic Drugs 药物化学教研室 刘玲 概念 化学治疗药：特指除抗生素外用来治疗微生物感染的化学物质 其它：肿瘤化学治疗，糖尿病化学治疗 真菌、细菌、病毒的区别 真菌：真正细胞核和完整的细胞器 --真核细胞型生物 细菌：仅有原始核结构，无核膜和核仁 --原核细胞型生物 病毒：个体微小，比细菌小得多，无完整细胞结构，含单一核酸（DNA或RNA型），必须在活细胞体内寄生 --非细胞型生物 喹诺酮类抗菌药 抗结核药 磺胺类药物及抗菌增效剂 抗真菌药物 抗病毒药 喹诺酮类药物分类-化学结构 ① 萘啶酸类 ② 噌啉羧酸类 ③ 吡啶并嘧啶羧酸 ④ 喹啉羧酸类 喹诺酮类药物分类--抗菌活性 抗G-（1962-1969年）：萘啶酸、奥索利酸、吡咯米酸 --抗菌谱窄，易产生耐药性，作用时间短 抗G+（1970-1977年）：西诺沙星、吡哌酸 --对肠道、尿路感染有效 --副作用少，在体内稳定 早期喹诺酮类药物 喹诺酮类药物分类--抗菌活性 抗G+G-，对支原体，衣原体，军团菌及分支杆菌有作用（1978年以后）：诺氟沙星、环丙沙星——氟代喹诺酮类化合物 --可治疗包括上呼吸道在内的各系统感染 --药代动力学参数及吸收、分布状况均佳 新一代喹诺酮类化合物的抗菌效果几乎可与第三、四代抗生素相媲美（1990年后） --集中于二氟及多氟衍生物的开发 吡哌酸（Pipemidic Acid） 命名：8-乙基-5-氧-5，8-二氢-2-（1-哌嗪基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸三水合物 （8-Ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(1-piperazinyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-6-carboxylic acid) 理化性质： 两性化合物 --可溶于酸性和碱性溶液，在中性溶液中溶解度较少 对光不稳定，遇光渐变成污黄色 发现 临床作用： 用于敏感性革兰氏阴性菌和葡萄球菌所致的尿道、肠道及耳道感染 喹诺酮类药物的作用机制 抑制细菌DNA的螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ --DNA螺旋酶对于细菌的复制、转录和修复起决定性作用 --拓扑异构酶Ⅳ在细菌细胞壁分裂过程中对染色体的分裂起关键作用 喹诺酮类药物的作用机制 哌嗪基的引入，使整个分子的碱性和水溶性增加，从而使抗菌性增加 --哌嗪基可与DNA旋转酶B亚基间相互作用，增加此药与DNA旋转酶间的亲和力 诺氟沙星　 Norfloxacin 氟哌酸 结构和化学名 1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸 （1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1，4-dihydro-7-（piperazin-1-yl）quinoline-3-carboxylic acid） 酸碱性 在醋酸，盐酸或氢氧化钠液中易溶 pKa (HA) pKa (HB+) 稳定性 Norfloxacin在室温下相对稳定 光照分解，可检出分解产物 脱羧 在2mol/L盐酸中回流50小时，可生成69％脱羧物 鉴别反应 叔胺反应 与丙二酸，醋酐反应显红棕色 有机氟化物的鉴别反应 代谢 代谢物是3位羧基和葡萄糖酸结合物 哌嗪环很容易被代谢，其代谢物活性降低 - 哌嗪基团使其具有较好的组织渗透性 代谢物结构差别较大 Norfloxacin约30%以原药由尿排出 合成 临床应用 治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性疾病 毒副作用 与化学结构相关 1、与金属离子络合 （Fe3+，Al3+，Mg2+，Ca2+） 2、光毒性 3、药物相互反应（与P450） -茶碱、非类固醇药、抗炎药 4、其它 中枢毒性（与GABA受体结合） 胃肠道反应和心脏毒性 喹诺酮类药物药效团示意图： 喹诺酮类药物的构效关系 常用喹诺酮类药物 盐酸环丙沙星 Ciprofloxacin Hydrochloride 命名 化学名：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸盐酸盐一水合物 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinoline-carboxylic acid hydrochloride monohydrate 别名：环丙氟哌酸 发现 氟甲喹-先导化合物 弱抗菌作用 较广的抗G-作用 作用 临床应用广泛，与诺氟沙星类似 但对大肠杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、链球菌、军团菌、金黄色葡萄球菌、脆弱拟杆菌等最低抑菌浓度低，优于同类药物及氨基糖苷类抗生素和头孢菌素 此外，对耐β-内酰胺类及耐庆大