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Nature重大发现 用常见激素治疗乳腺癌 Nature 2015 Jul 8 医学百事通 背景概述 60-70%的乳腺癌患者表达ER、PR（ ER+/PR +）,少部分完全不表达（ ER-/PR-），10%单一表达（ ER+/PR-或ER-/PR+） 雌激素存在于正常子宫内膜、平滑肌细胞及乳腺上皮细胞中 孕激素受体功能是作为配体活化后转录因子存在于正常子宫内膜及乳腺上皮中。编码基因经由ER介导 的雌激素调控，是激素调节蛋白，PR阳性提示ER有良好反应。 与ER+/PR +相比，单一表达者的肿瘤组织学分级越高、HER2阳性率更高，合并脉管癌栓及出现局部复发和远处转移的概率越高 ER+/PR-乳腺癌比ER+/PR +者临床生物学行为更差，增殖率更高，基因组更加不稳定，常高表达HER1及HER2，对他莫昔芬缺乏敏感 肿瘤中包含黄体酮受体的妇女具有更好的前景。但数十年来科学家们一直无法确定其背后的原因。 背景概述 PR +应该引起重视 Breast Cancer Res Treat. 2008 Jan: Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study 研究结果 医学百事通，私人医生平台 Jason Carroll Cancer?Research UK Cambridge Institute, University of Cambridge Nuclear receptor transcription ER结合DNA Pioneer factors:FoxA1 and GATA3 Characterisation of the role of GATA3 in ER biology GAA3缺失：出现新的 ER-DNA interaction Mutation：10% of all breast cancers Genomic analysis of ER function in primary breast cancer ER binding events in primary breast cancer Understanding the role of androgen receptor in breast cancer AR 取代ER与基因组结合 缺失FoxA1导致AR与基因组中新的地方结合 PR +应该引起重视 在这篇Nature文章中，英国癌症研究院剑桥研究所和澳大利亚阿德莱德大学的科学家们发现，在乳腺癌细胞中黄体酮受体（PR）与雌二醇受体(ERα) “对话”改变它们的行为，最终减慢肿瘤生长的机制。PR发挥分子变阻器作用控制了ERα染色质结合和转录活性。 黄体酮可以抑制雌二醇介导的ERα+细胞系异种移植物和原发性ERα+乳腺肿瘤移植体生长，当与一种ERα拮抗剂联合使用时可提高这些抗增殖效应。 研究结果 图1 a、b：RIME技术，在雌激素存在的情况下，孕激素导致PR与ER/伴侣蛋白的结合增多，但PR同他自己的伴侣蛋白的结合减少， ER与伴侣蛋白的结合未变化。 图1 c：CO-IP技术，在雌激素存在的情况下，孕激素导致PR与ER/伴侣蛋白的结合增多 图1 d：示意图，PR /伴侣蛋白复合物与ER/伴侣蛋白复合物结合的作用是什么呢？是否改变ER的DNA结合位点？刺进还是抑制ER的作用? DNA 1.PR is recruited to the ERa complex 图2a：在雌激素存在的情况下， ChIP-seq + DiffBind技术检测ER、PR、P300与DNA结合的位点，发现ER结合于新的位点 2.Progesterone reprograms ERa binding events