第17章-治疗中枢神经退性疾病药1.pptVIP

 药 理 学 授课对象：05级临床医学 河南大学药学院 张忠泉 第十七章 治疗中枢神经系统退 性行病变药 帕金森病 【特点】 进行性,是一种慢性锥体外系疾患; 退行性,以运动障碍为主，伴有记忆障碍、智力减退等症状; 高龄性,发病年龄多在50岁以上。 【症状】 1.静止性震颤 2.肌僵直(面具脸、关节僵硬) 3.运动障碍（语音单调、 特殊步态、作复杂精 细动作困难）。 4.严重患者伴 有记忆障碍、痴呆 ，生活不能自理, 甚至卧床不起。 【病因】 1、外因：近年来认为PD与接触一种(1-甲基-4苯基-1,2,3,6四氢吡啶 ) （MPTP）物质有关，该物质是有机合成中一种常用的化学原料。 2、内因变化：过氧化氢酶和过氧化物酶含量活性减少,在铁催化下生成自由基 ，导致DA神经细胞膜脂质过氧化变性坏死。 (维生素C、维生素E β-胡萝卜素，SOD ) 3、医源性：PD病人长期大量应用左旋多巴，脑内DA增加。 抗精神病药、利舍平、脑外伤、病毒性脑炎、老年脑动脉硬化、CO中毒等所致。 【病理机制】 黑质病变,黑质-纹状体DA能神经元受损 【根据以上发病机制，提出PD治疗思路】 左旋多巴（L-dopa) 【药动学】 口服吸收快 经肝代谢 【药理作用与临床应用】 1.抗帕金森病 ①奏效慢，用药2～3周后出现体征的改善，1～6个月后疗效最强。 ②对轻症及年轻患者疗效好，对重症及年老体弱患者疗效差。 ③对肌肉僵直和运动困难疗效好，对改善震颤症状疗效差。 2．治疗肝昏迷 肝昏迷病人，由于肝功能障碍，血中苯乙胺、酪胺升高，在神经细胞内经β-羟化酶作用生成苯乙醇胺和 章胺（伪递质），防碍正常神经功能。 用L-dopa后，在脑内转化为NA，恢复正常神经功能，病人逐渐转为清醒。 【不良反应】 左旋多巴在外周生成DA所致。 1．胃肠道反应： 恶心、呕吐、厌食（DA兴奋延脑催吐化学感受区D2受体所致） 2．心血管反应： 部分病人可出现体位性低血压反应，表现头晕，偶见晕厥。少数病人可致心动过速、心绞痛、心律失常（DA兴奋心脏β1受体所致） 3 ．精神症状 失眠、焦虑、幻觉、谵妄等（与DA过度兴奋中脑-边缘系统有关） 4．左旋多巴长期用药 如吐舌、点头、做怪相及舞蹈样动作，多在长期用药后出现，主要是由于DA补充过度有关，须减量。少数病人在长期用药后，可出现“开关现象”，表现为突然多动不安（开），转为全身产生强直不动（关），二者交替出现。 【药物相互作用】 1．维生素B6： 为多巴脱羧酶辅基，加速L-dopa代谢而降低其疗效 2．利舍平： 耗竭DA，降低L-dopa疗效 3．抗精神病药： 阻断中枢DA受体，除降低L-dopa疗效外，还可引起帕金森综合征 卡比多巴（carbidopa）苄丝肼（benserazide） 复方制剂 心宁美（ L-dopa：卡比多巴＝1：10） 美多巴（ L-dopa：苄丝肼＝1：2） 联合用药主要优点 1、提高左旋多巴疗效（增效） 2、减少外周副作用 3、减少左旋多巴用量（70~80%） 金刚烷胺（amantadine） 机制：促进黑质-纹状体DA能神经元释放DA；抑制DA再摄取；激动DA受体；较弱的抗胆碱作用。 溴隐亭（bromocriptine） 机制：激动黑质-纹状体DA神经通路的多巴胺受体。 吡贝地尔（piribedil） 机制：直接激动多巴胺受体 苯海索 又称安坦（Artane） 【药理作用】 阻断中枢M受体，减弱纹状体中Ach的作用。 抗震颤疗效好，改善僵直及动作迟缓较差。 【临床应用】 ①轻症患者； ②不能耐受L-dopa或禁用L-dopa患者； ③抗精神病药引起的锥体外系反应。 【不良反应】 阿托品样作用：口干、散瞳、视力模糊 （青光眼、前列腺肥大病人禁用） 第二节 治疗老年性痴呆药 血管神经性痴呆：30% 阿尔茨海默病（AD）：70% ——以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。 老年性痴呆的临床表现 认知性症状 AD的病理特征 大脑萎缩、脑组织内老年斑，脑血管沉积物和神经元纤维缠结，常用脑功能恢复药治疗 中枢胆碱能功能不足，常用胆碱能增强药治疗 胆碱酯酶抑制剂 多奈哌齐：第2代AchE抑制