第十章-抗生素2.pptVIP

1965年发现各种耐药菌对卡那霉素及其他氨基糖苷类抗生素的失活反应，主要是由三种不同类型的酶所引起： (1)氨基糖苷乙酰转移酶 (2)氨基糖苷磷酸转移酶 (3)氨基糖苷腺苷转移酶。 这些酶能纯化几种结构相近的抗生素，它们统称为氨基糖苷转移酶。 氨基糖苷乙酰转移酶 氨基糖苷腺苷转移酶 氨基糖苷磷酸转移酶 3? 5? 2? 氨基糖苷转移酶对卡那霉素的作用部位 这些酶随细菌的种类而异，其中和耐药性关系最大的是氨基糖苷磷酸转移酶。 根据钝化酶的作用原理，最先考虑的是保护或除去容易被酶攻击的部位，可能会提高卡那霉素的活性，扩大抗菌谱，因此为了防止卡那霉素3?位上的羟基被磷酸化而失活，合成了3?-去氧卡那霉素A，结果3?-去氧卡那霉素A具有卡那霉素同样的活性，并可抑制耐药菌及绿脓杆菌。 根据同样设想又合成了3?4?-双去氧卡那霉素B，它的抗菌活性与卡那霉素B相比，对耐药大肠杆菌提高了16~32倍，对绿脓杆菌的活性提高了8~32倍。 卡那霉素结构改造的另一途径借助于丁酰苷菌素化学结构的启发。 丁酰苷菌素是1971年发现的一种氨基糖苷类抗生素，有A、B两种成分，其中丁酰苷菌素B的活性较高，它的化学结构和核糖霉素很相似，仅在2-脱氧链霉胺部分多一个4-氨基-2-羟基丁酸（简称AHB）的侧链。 丁酰苷菌素B的抗菌作用不仅具有广谱性和对绿脓杆菌有效，而且对核糖霉素耐药菌也有很高的活性，由此可见，丁酰苷菌素的侧链AHB基团的存在和抗绿脓杆菌及对一些耐药菌的作用有密切的关系。 -H -OH -H 核糖霉素 -CO-CHOH-CH2-CH2NH2 (AHB) -OH -H 丁腺苷菌素B -CO-CHOH-CH2-CH2NH2 (AHB) -H -OH 丁腺苷菌素A R3 R2 R1 -CO-CHOH-CH2-CH2NH2 将AHB侧链连接到卡那霉素，制得丁胺卡那霉素。 丁胺卡那霉素化学结构图 丁胺卡那霉素抗菌活性比卡那霉素A强，不仅对绿脓杆菌有高效，并对大多数氨基糖苷转移酶有很好的稳定性。故对卡那霉素、庆大霉素等耐药菌都有效，是一个较好的半合成卡那霉素。 四、抗生素的作用机制 上世纪五十年代以来，随着分子生物学的迅速发展，抗生素作用机制的研究已深入到分子水平，一些重要抗生素的作用机制基本得到阐明。 根据抗生素对细胞的不同结构或不同成分的作用，可将抗生素的作用机制分为： 1、影响细胞壁的合成 2、影响细胞膜的功能 3、抑制核酸的生物合成 4、抑制蛋白质的生物合成 （一）影响细胞壁生成的抗生素 1、肽聚糖前体的合成 葡萄糖 葡萄糖-6-磷酸 果糖-6-磷酸 葡萄糖胺-6-磷酸 N-乙酰葡萄糖胺-6-磷酸 ATP ADP 谷氨酸 谷氨酰胺 ATP ADP+Pi NH3 乙酰CoA CoA N-乙酰葡萄糖胺-6-磷酸 N-乙酰葡萄糖胺-1-磷酸 UDP-N-乙酰葡萄糖胺（UDP-NAG） UDP-N-乙酰葡萄糖胺 + 磷酸烯醇式丙酮酸 UDP-N-乙酰胞壁酸 UDP-N-乙酰葡萄糖胺-磷酸烯醇丙酮酸 UTP PPi 丙酮酸-UDP-N-乙酰葡萄糖胺移位酶 还原酶 磷霉素 磷酸烯醇式丙酮酸 UDP-N-乙酰胞壁酸 依次连接 L-丙氨酸 D-谷氨酸 L-赖氨酸 2 D-丙氨酸 UDP-N-乙酰胞壁酸-五肽（UDP-NAMA-五肽） D-环丝氨酸 D-丙氨酸 2、线性肽聚糖链的形成 转移至细胞生长点，肽聚糖延长一个二糖单位，释放出P-P-C55-脂 UMP UDP-NAG UDP-NAMA-五肽 + P-C55-脂 （聚异戊烯醇磷酸脂） NAMA-五肽-P-P-C55-脂 NAG-NAMA-五肽-P-P-C55-脂 UDP 杆菌肽可与P-P-C55-脂结合，使P-P-C55-脂不能脱磷酸再生为P-C55-脂。 -NAG-NAMA- L-Ala D-Glu L-Lys---(GLY)5--- D-Ala D-Ala -NAG-NAMA- L-Ala D-Glu L-Lys D-Ala D-Ala D-Glu -NAG-NAMA- L-Ala L-Lys—(GLY)5— D-Ala -NAG-NAMA- L-Ala D-Glu L-Lys D-Ala + 2 D-Ala + 转肽酶 3、肽聚糖的交链 青霉素的作用是抑制转肽反应 转肽酶与一条肽聚糖链上五肽的第四个氨基酸即D-丙氨酸结合，同时