四环素类抗生素.ppt

. * * Tetracyclines and chloramphenicols 四环素类及氯霉素类抗生素 Shenyang Medical College Chapter 42 第一节 四环素类抗生素 tetracyclines 基本母核：氢化骈四苯（菲烷） 两性物质：酸中稳定，碱中易破坏，故药用其盐 酸盐，粉针剂水溶液不稳定，临用前配制 分 类 天然品 金霉素、土霉素、四环素和地美环素 金霉素不良反应多，仅外用 人工半合成品 多西环素（强力霉素）、米诺环素、美他环素 快速抑菌剂，高浓度对某些细菌呈杀灭作用 广谱抗菌剂 四环素 tetracycline 抗菌特点 广谱快速抑菌剂抑制，G+菌G-菌 G（ + ）青霉素、头孢 G（ - ）氨基糖苷、氯霉素 伤寒、结核、变形杆菌、铜绿假单孢菌无效（与氨基糖苷类区别） 主要用于立克次体病、衣原体病、支原体病及螺旋体病的临床治疗 【作用机制】 与核糖体30S亚基特异性结合，阻止蛋白质起始复合物的形成，阻止氨基酰tRNA进入A位，阻碍肽链延长和蛋白质的合成 。 增加细胞膜通透性，胞内重要成分外漏，从而抑制DNA复制 属抑菌剂，在高浓度时可有杀菌作用。 【耐药性】 产生四环素类药物泵出基因 细胞壁外膜孔蛋白OmpF减少 细菌核糖体保护蛋白表达增加 细菌产生灭活酶 易产生交叉耐药性 【体内过程】 吸 收 代 谢 分 布 排 泄 天然品口服吸收不完全 分布广泛 易沉积于新形成的骨骼、牙齿 肾小球滤过 肝代谢；肝肠循环 【临床应用】 1.立克次体感染: 首选多西环素 斑疹伤寒、Q热和恙虫病 2.支原体感染:首选多西环素或大环内酯类 支原体肺炎和泌尿生殖系统感染 3.衣原体、螺旋体感染 :首选多西环素或青霉素类 鹦鹉热、沙眼、性病性淋巴肉芽肿、回归热等 4.细菌性感染 G-菌：鼠疫、布鲁菌病、霍乱、幽门螺杆菌、 肉芽肿鞘杆、牙龈卟啉单胞菌 【不良反应及禁忌证】 1.局部刺激作用 2.二重感染（superinfections） 真菌病：白假丝酵母菌所致鹅口疮、肠炎 伪膜性肠炎（难辨梭菌）：脱水、肠壁坏死、休克 真菌：制霉菌素、性两霉素 难辨梭菌性肠炎：万古霉素、替考拉宁、甲硝唑 治疗二重感染 3.对骨骼和牙齿生长的影响 沉积于骨、牙，与Ca 2+结合 变黄 发育不全 畸形、龋齿 发育障碍 禁用于 孕妇、哺乳期妇女 8岁以内的儿童 4.其他：肝、肾损伤、过敏反应、光敏反应、 前庭反应、脑假瘤等。 多西环素 doxycycline 长效四环素类，口服吸收快而完全 肝肠循环显著，分布广 抗菌谱与四环素相同 四环素类药物的首选药 主要由粪便排泄，为无活性的结合物或络合物，故对肠道菌群影响小，很少引起腹泻或二重感染，为肾衰患者最安全药物之一。 （强力霉素，脱氧土霉素） 米诺环素 minocycline 口服吸收迅速而完全 高脂溶性，组织穿透力强 抗菌谱同四环素：抗菌作用强 主要用于沙眼衣原体所致的性病、淋病、奴卡菌病、 痤疮和酒糟鼻 可逆性前庭反应：运动失调，一般不作首选 半合成四环素（多西环素、米诺环素、美他环素） 特点（与天然者比较）： 抗菌作用强且对天然类耐药者仍敏感 应用敏感菌所致尿路、胃肠道、胆道、呼吸道感染，五官科感染。米诺穿透性好，特别适于痤疮、酒渣鼻。预防流脑良好 口服基本不受食物及金属离子影响 t?长，多西20 h，米诺14 h 不良反应基本同四环素，但米诺环素可引起可逆性前庭反应（恶心、头晕、平衡失调）。 第二节 氯霉素 chloramphenicols 是治疗伤寒，副伤寒的首选药，治疗厌氧菌感染的特效药物之一。 氯霉素由大卫·戈特利布（David?Gottlieb）于1947年从南美洲委内瑞拉的土壤内的委内瑞拉链丝菌（Streptomyces?venezuelae）成功分离，于1949年首次化学合成并引入临床试验。 研究发现 【作用机制】 与70S核糖体的50S亚基上的肽酰基转移酶可逆结合，抑制肽酰基转移酶，从而抑制肽链的延伸和蛋白质合成 哺乳动物真核细胞线粒体70S与细菌线粒体70S核糖体相似，高浓度产生骨髓毒性 与大环内酯、林可霉素类竞争拮抗 【抗菌谱】 抗菌活性：G+ G- 低浓度时即对流感杆菌、脑膜炎球菌和淋球菌具有强大杀菌作用 对大多数肠杆菌科细菌和肺炎球菌、链球菌、白喉杆菌敏感 厌氧菌有效 梭形杆菌、脆弱杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风梭菌等 支原体、衣原体、立克次体、螺旋体有效 分枝杆菌、病毒与真菌：无效 【体内过程】 吸 收 代 谢 分 布 排 泄 口服吸收迅速、完全，维持6~8h 广泛，易通过血脑屏障 90%在肝脏与葡萄糖醛酸结合 约10%原型肾排，尿路感染有效。 左旋体有效。外消旋体为合霉素 肝药酶抑制剂