译文：E9(R1)：临床试验中的估计目标与敏感性分析.pdf

E9(R1) 当前版本：第2阶段草稿 2017年6月16 日 目录 1. 目的与范围 1 2. 规划、设计、实施、分析和解释的框架 3 3. 估计目标4 3.1 描述4 3.2 解决伴发事件的策略 5 3.3 估计目标的构建 7 3.3.1 一般考虑 7 3.3.2 治疗和试验背景的考虑 8 4. 对试验设计和实施的影响 10 5. 对试验分析的影响 11 5.1 主要估计 11 5.2 敏感性分析 12 5.2.1 敏感性分析的作用 12 5.2.2 敏感性分析方法的选择 12 5.3 补充分析 13 6. 记录估计目标和敏感性分析 14 7. 通用示例 14 7.1 一种伴发事件的情形 15 7.2 两种伴发事件的情形 19 词汇表 21 - 2 - 1. 目的与范围 准确知情患者或医生以帮助正确选择药物，需要有对药物效应清晰的描述。患者个体对治疗反 应的不同使得这些描述变得复杂。对同一种药物，有些患者可以耐受，并能遵守用药时间表，而有 些则不能；一些患者需要改变药物剂量，或使用合并用药，有些则不需要。定量评价治疗效应的方 法有多种，可以基于耐受性、依从性以及是否需要合并用药等分别加以考虑。若没有对治疗效应的 准确理解，药物效应的大小及意义就存在被误解的风险。 通过验证性临床试验，通常是随机对照试验，我们得以量化治疗效应，并提供有效性与安全性 证据，以支持监管决策。随机试验一般不会出现基线混杂，但在临床试验中会发生某些事件，使疗 效的描述和解释变得复杂。在本增补中，伴发事件 （intercurrent event ，见术语表）指试验治疗开始 后出现的事件，包括使用其他治疗（如补救治疗，方案违禁用药，或后线治疗），停止治疗，治疗 转组（switching），或出现终端事件 （如在某些情况下的死亡）。 选择和定义有效性和安全性变量、数据收集标准，及统计分析方法时，若没有事先考虑伴发事 件的发生，可能会导致待估计的疗效模糊不清，甚至背离试验目的。正确的顺序应是反过来的，即 在试验设计阶段描述待估疗效时，需明确试验目的，仔细考虑伴发事件，并说明试验设计、数据收 集和统计分析方法的选择。 本增补提出了一个结构化框架，将试验目标与适当的试验设计，及估计和假设检验的工具联系 起来。该框架介绍了估计目标（estimand，见词汇表）的概念，将试验目的转化为对待估治疗效应的 准确定义（第A.3节），旨在促进涉及临床试验设计、实施、分析和解读的多学科之间，以及申办方 与监管者之间，就临床试验所评价的治疗效应进行对话交流。估计目标相对应的统计分析与假设和 数据局限性相关，其影响可通过敏感性分析 （sensitivity analysis，见词汇表）进行探查和评价。本增 补阐明了敏感性分析的定义和作用。ICH E9 中的引用使用符号x.y，本增补中的引用使用符号A.x.y. 本增补在若干方面澄清并拓展了ICH E9 。 首先，ICH E9介绍了意向性治疗（intention-to-treat ，ITT ）原则，其与疗法策略（treatment policy ） 的疗效相关，该策略的疗效指根据基线初始分配的治疗组相对应的疗效，且无论是否依从，疗法都 保持随机化，这为统计学检验提供了一个坚实的基础。随机分组是临床对照试验的基石，应尽可能 地利用随机分组的优势进行分析，这是无可争议的。然而问题在于，依据疗法策略得到的效应是否 总与监管和临床决策所关注的治疗效应最一致？该增补中给出的框架为讨论其他治疗效应提供了一 1 个基础，并提出了设计和分析时需考虑的