第八章 临床药动学药物代谢动力学.pptVIP

第八章 临床药物动力学 第一节 临床药物动力学研究的目的和意义 ? 一．临床药物动力学的基本概念及其研究目的 临床药物动力学（clinical pharmacokinetics）是药物动力学原理在临床治疗中的应用，具体地讲是利用血药浓度检测数据对个体病人给药剂量进行调整，使临床用药更加安全有效。这一工作有时也被称之为治疗药物检测（therapeutic drug monitoring, TDM）。 研究目的 某种药物的药动学参数通常是在正常人体或一般病人得到的，药品说明书中推荐的剂量也是对一般人群适用的，但在临床上由于每位病人的生理、病理状况有所不同，对药物在体内的吸收、转运、代谢、排泄过程会产生一定的影响。所以药品说明书中推荐的剂量对一部分人是适用的，但对一部分人来说，由于吸收或代谢等方面的原因，血药浓度达不到有效的治疗浓度；而对另一部分病人来说，由于药物在体内消除较慢，血药浓度超过中毒浓度而出现毒副反应。所以开展临床药物动力学研究和应用是十分必要的。 发展历史 国际上于上世纪60年代开始进行临床药物动力学研究，上世纪80年代后，相继出版了临床药物动力学专著，如Evans等的《Applied Pharmacokinetics》，Rowland等的《Clinical Pharmacokinetics Concept and Application》，Winter的《Basic Clinical Pharmacokinetics》, Mangall等的《Clinical Pharmacokinetics》等。 我国于70年代末开始在部分医院中开展这一工作，目前我国卫生部门要求一定级别的医院必须具备进行临床药物动力学研究的条件。 二．哪些药物需要进行血药浓度监测 临床上并非所有药物需要进行血药浓度监测和剂量调整，这一工作通常适用于治疗指数较窄的药物。而某些药物的毒性较小，最小中毒浓度远高于有效浓度，临床上对这些药物的应用通常采用相对较大的剂量，所以不需考虑其疗效或毒性问题，但对一些毒性较大的药物，且影响其吸收或消除的因素较多的情况，则必须进行血药浓度检测和剂量调整。表6-1列举了部分药物的安全有效浓度范围。 常用药物的有效浓度和中毒浓度 作用类别 药物举例 安全有效浓度范围 抗生素 庆大霉素 4~12 μg/ml 抗心衰药 狄戈辛 0.5~2 ng/ml 抗癫痫药 苯妥英 10~20 μg/ml 抗心律失常 利多卡因 1.5~4.0 μg/ml 免疫抑制剂 环孢素A 100~500 ng/ml 三．血药浓度变化的影响因素 剂型因素：药物的化学结构，理化性质，剂型因素等决定了药物的吸收速度和吸收程度，也决定了其在体内的分布和消除特征； 生理病理因素：种族，性别、年龄、身高、体重及病理因素、遗传因素、营养状况等也会影响药物在体内的处置过程 四．临床药物动力学的研究内容和研究方法研究内容 1、病人体内的药物动力学研究、血药浓度测定和人个 体化给药方案的制定等 2、健康人体的药物动力学研究 3、临床血药浓度测定方法的建立 4、病理、生理状态或联合用药对药动学的影响等 5、有时也可通过血药浓度监测来确证病人是否按计划服药。 研究方法 ? 1．收集药物治疗浓度范围方面的资料 ↓ 2．建立血药浓度测定方法 ↓ 3．对临床病人血药浓度进行监测，得到群体药动学参数， 或根据文献得到群体药动学参数 ↓ 4．根据个体病人浓度测定结果，对用药剂量进行调整。 ? 第二节 特殊人群的药物动力学 一. 在老年人中的药物动力学 1.老年人对药物的吸收 进入老年后胃液分泌机能下降，胃内pH值上升，消化道的运动性能降低，肠粘膜上皮细胞有减少倾向，同时随着全身血液循环速度的减慢，消化道的血流量随之下降，如65岁年龄的人与一般青壮年人相比心输出量约减少30%，其消化道血流量的减少可达45～50%，这些变化对药物的胃肠道吸收均产生不利影响。 2.年龄增加对药物分布的影响 随着年龄的增大，人血浆蛋白的浓度值呈下降趋势，这就会引起药物血浆蛋白结合率下降，游离药物所占比例增大，药物向组织分布的程度也会随之增加，使药物的分布容积增大。这种作用对血浆蛋白结合率本身比较高的药物的影响会比较明显。 从另一种角度来看，随着年龄的增加体内脂肪所占比例也会上升，这也会对药物分布产生一定影响。对油-水分配系数较小的药物，分布容积会下降，对脂溶性药物分布容积会有所增加。年龄增加对大多数药物来说消除速度变慢，老年人的体重呈减少趋势，使单位体重的投药量增加，再加上人体内水分所占比例也随年龄增加而下降，所以大多数药物在老年人组织中的浓度是增加的。 3.年龄增加对药物代谢的