线粒体病临床和病理.pptVIP

线 粒 体 疾 病 的病理和临床 北京协和医院 神经内科 郭玉璞 前 言 线粒体（mitochondia mt）是人体产生能量来源的细胞器，是体内所有细胞主要能量的来源。线粒体的功能是氧化可利用的底物，通过呼吸链电传递合成ATP。它含有全套呼吸链酶体系，氧化磷酸化体系，三羧酸循环和脂肪酸氧化酶等。线粒体DNA（mt DNA）是人体细胞中唯一的一种核外DNA可以独自编码复制的DNA（mt DNA）是由16569碱基对构成双链环状分子，含有37个基因其中包括线粒体独自编码呼吸链13个结构蛋白亚基或呼吸链复合体和2个rRNA,，22个tRNA基因，另外线粒体蛋白质粒是由核DNA编码和控制的。在细胞内编码后转入线粒体内。因此，当mt DNA或nDNA的结构和功能异常均可导致呼吸链氧化磷变化乃至整个能量代谢过程的紊乱，从而产生一系列的疾病。 早在1962年Luft报告一例自幼出现非甲亢的代谢增高的肌病是由肌肉内线粒体氧化磷酸化障碍导致肌无力是最早应用“线粒体肌病”这一概念。相继Engle等（1963年）应用改良Gomori三染色证明肌肉组织内的不整红边纤维（RRF）是光镜下线粒体异常增多的标志和电镜下证明线粒体增生和晶格状结构称为线粒体包涵体为线粒体肌病的病理诊断提供了“金标准”。 随着遗传学的分子生物学的发展，1981年Anderson完成了mt DNA的全部序列分析。1988年Holt发现线粒体肌病的肌肉内mt DNA的大片段缺失和1988年Wallace报道了第一例Leber氏遗传性视神经病人的mt DNA的点突变（mt DNA 11778位点核苷G-A置换突变）。相继至1990年先后对三个线粒体疾病、肌阵挛癫痫伴有RR纤维（MERRF），线粒体肌病脑病高乳酸血症和卒中样发作（MELAS）和周围神经病伴共济失调和视网膜色素变性（NARP）的mt DNA的突变被确定不仅促进了遗传代谢性线粒体疾病的迅速发展。为研究线粒体疾病的发病机制和防治提供了基础和条件，而且近年来在神经系统变性病如老年性痴呆（Alzheimer病）和帕金森氏病的发病机制,线粒体能量代谢失常和细胞凋亡也都取得进展成为当前研究热点。 线粒体的结构 线粒体的结构是细胞能量代谢的重要细胞器，在体内的神经细胞，骨骼肌、心肌和内分泌腺细胞内含量最高。在骨骼肌纤维容积占4%，位于肌纤维Z板的两侧和肌浆膜下肌细胞核的两极，（图1）。在光镜下虽然可以证明其存在，但结构欠清楚，只有在电镜下清晰可见呈园形或椭圆形，因存在部位不同而其形态亦有变异（图2）。线粒体有内、外两层膜，外膜薄含脂质较多约占50%小分子蛋白易于通过。内膜厚覆盖面积大形成皱褶突入中间，充于腔内称之为嵴，内膜和嵴之间的基质（matrix），在靠近内膜的基质可见许多颗粒状物质即为线粒体结构蛋白质（亚基）或称复合体。含15种以上的促酶系统，在生物体内能量载体ATP的合成、制造，释放、传递、运输过程中具有重要作用是mt DNA和核DNA（nDNA）的线粒体组装和ATP代谢的重要场所。 线粒体功能 线粒体的功能：线粒体是体内产生和提供能量的重要器官，是复杂的氧化还原能量代谢的场所。游离脂肪酸经肉毒碱和肉毒碱棕榈转移酶（CTPI、II）和在乙酰辅酶A作用和参与下进入线粒体的三羧酸循环；葡萄糖产生丙酮酸也是在乙酰辅酶A参与下进入线粒体三羧酸循环，通过氧化磷酸化经过一系列氢与电子传递体（复合体）如烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD），黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）、细胞色素a.b.c等呼吸链传递体（复合体）在辅酶Q参与下传递经氧化产生能量（ATP）维持细胞活动和生命（图3）。 线粒体DNA 线粒体基因组是由一个小的双链mt DNA环形分子16.569碱基对（bp）组成，是一个高度不对称的双链基因组合，一侧为轻（L）链富含嘧啶类（Ts、Cs）和另一侧为富含嘌呤（A、G）的重（H）链组成，含有37个基因，包涵13个肽链线粒体编码的基因（呼吸链/氧化磷酸变化亚基）、2个12S和16S核糖体RNA（rRNA）和22个转移RNA（tRNA）。所有这13个线粒体编码的多肽基因（mRAN）即呼吸链/氧化磷酸化亚基或称呼吸链复合体均位于线粒体内膜上，复合体I（NADH-COQ氧化还原酶中）的7个亚基（ND）、复合体III的一个亚基（COQ细胞色素C氧化还原酶）、复合体IV的3个亚基（细胞色素C氧化酶COI、II、III）和复合体Ⅴ的2个亚基(ATP合酶6.8)。除了此4个复合体（I、III、Ⅳ、Ⅴ）中13个亚基由线粒体编码外其余的复合体的亚基均在胞浆内由核DNA（nDNA）编码进入线粒体。 线粒体DNA（mt DNA）是生物体内唯一自身编码复制的核外DNA。但mt D