第二章 药物合成设计基本原理 华中科技大学药物合成反应课件.pptVIP

天下事有难易乎，为之，则难者亦易矣；不为，则易者亦难矣。 — 彭端叔 路漫漫其修远兮，吾将上下而求索。 — 屈原 Synthesis must always be carried by plan，and the synthetic frontiers can be defind only in term of the degree to which the realistic planning is possible utilizing all of the intellectual and physical available. Woodward RB 合成设计 一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。 在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线的设计和选择，以确定一条经济而有效的生产工艺路线。 合成一个药物应该清楚以什么为原料，在什么条件下，经过那些步骤，使用什么样的分离方法才能最终达到目标化合物，这个过程就是所谓的“合成设计”。 “合成设计” 是对研究中拟采用的种种方法进行评价和比较，从而确定最经济最有效的合成路线 合成设计属于方法论范畴，主要在于如何选用最恰当的策略对研究中拟采用的种种方法进行评价和比较，从而确定最合理可行、经济有效的合成路线。 合成设计的思想方法和原理属于有机合成原理的逻辑学范围，包括对于已知合成方法的归纳、演绎、分析和综合等多种逻辑思维形式以及对研究中可能出现的结果所作的创造性思维判断。 想象力和创造性体现在对于复杂药物分子的合成设计上 . 药物合成被看作一门巧妙的“艺术”形式。 复杂分子的合成需要精密的设计，考虑如何应用或者创造相应的选择性反应，以应付合成过程中随时可能面临的化学、区域以及立体选择性的要求，从而达到其所指定的结构与构型，还要考虑如何从简练性、正确性和巧妙性的角度来装配这些分子。 药物合成学家就像掌握巧妙建筑艺术的建筑师一样从事精细的分子建筑工程。 第一节 合成设计的准备工作 在进行合成设计以前，首先要对药合成的化合物进行充分的了解，基本上有三种情况： 即将上市的新药 在新药研究的初期阶段，对研究中新药（investigational new drug，IND） 关键的问题就是如何将这个设计付诸于实施，即把这个化合物合成出来并进行药理活性等方面的测试。这时的成本等经济问题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。 当IND在临床试验中显示出优异性质之后，便要加紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位。 一、文献的应用 无论是哪一种情况，对于要合成的目标物的充分了解都是必要的。 目标物是已知的化合物还是全新的化合物，如果是已知的，最适用的方法是通过查阅有关专著、综述或者化学文摘，看是否有相关的合成方法，以及该化合物的物理化学性质（如mp、bp，Rf值、分离方法、色谱法分离时的固定相和流动相等等。 有时为了简化操作或提高产率，还有必要对其某些反应条件作一些改进。这种方法是经典方法的继续，利用的是已知的方法和理论，小分子化学药物合成设计时经常用这种方法。 若是已知结构的衍生物，也可通过文献查阅，找到若干类似方法，在比较选择后选用一条实用的路线；并且可以利用类似的分离方法、参考其Rf值和流动相等。 不断的积累文献资料并尽快地对其中的有用信息进行分析、归类和储存，以便正确的应用文献知识。 过去的方法是将信息摘录到卡片上，然后进行分类管理，许多期刊已经提供了已摘录好的卡片。现在，利用计算机进行储存、检索和查阅已经非常普遍。 许多数据库都可以实行相应的查阅。比较常用的包括美国化学会的SciFinder Scholar（/）　　 剑桥科学文摘（Cambridge Scientific Abstracts，CSA）/htbin/dbrng.cgi; Wiley InterScience(/)等。 二、文献积累过程中，应该注意的问题： 对一个反应要有全面的了解，它与其它反应的区别在什么地方，有什么特点和优势之处； 了解反应的应用范围和适用限度 了解该反应的反应机理，从而认识反应的本质，对反应机理的深入了解有助于预测反应的进程，清楚可能出现的问题并加以预防； 可能有什么样的副反应，在合成时应能够预测主要副反应可能产生的