无菌生产概念及非最终灭菌制剂生产和质量控制.pptVIP

无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制 上海市食品药品监督管理局认证审评中心 张 华 无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制 无菌药品的高风险分析 厂房设计、洁净度级别和环境控制 设备 生产工艺 配制 过滤 无菌灌装 无菌检查 从“齐二药”事件谈物料和中间体质量控制 人员监控 无菌药品的高风险分析 注射剂的特点 药效迅速、作用可靠 可用于不宜口服给药的患者 可用于不宜口服的药物 发挥局部定位作用 注射给药不方便且注射时疼痛 直接入血制剂，质量要求比其他剂型更严格，使用不当更易发生危险 制造过程复杂，生产费用较大，价格较高 注射剂的一般质量要求 无菌 成品中不得含有任何活的微生物 无热原 特别是供静脉及脊椎注射的制剂 澄明度 不得有肉眼可见的浑浊或异物 安全性 不能引起对组织的刺激性或发生毒性反应，特别是一些非水溶剂及一些附加剂，必须经过必要的动物实验，以确保安全 注射剂的一般质量要求 渗透压 与血浆的渗透压相等或接近 pH 要求与血液相等或接近（血液pH7.4） 必要的物理和化学稳定性，以确保产品在储存期内安全有效 降压物质 有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规定，确保安全 注射剂生产的风险分析 内源性的影响因素 系统 设备 工艺过程 物料和中间体的质量 外源性的影响因素 人员 无菌药品生产的管理要点 防止微生物污染 防止热原或细菌内毒素的污染 防止产品中有异物 装量准确 厂房设计、洁净度级别和环境监控 国内企业常见缺陷 采用无菌工艺制造的洁净区内，无菌的操作区与有菌的操作区未完全分开 冻干灌装区所用工器具灭菌后，经事实上的非无菌区进入无菌区，带来微生物污染风险 无菌区设水池及洁具间，或设地漏 无菌区设单独的废物区 洁净区压差监控不到位 采用最终灭菌工艺生产的灌装间倒压差 厂房有重大变更，不做确认和验证 无菌操作区布局示例图一 无菌操作区布局示例图二 洁净度级别比较 WHO GMP 2002 标准 WHO GMP 2002 微生物指标 浮游菌采样仪 FDA对洁净区划分的标准－2004 中国 GMP（1998 修订） 关键操作区空气流向控制要求比较 洁净区压差控制要求比较 洁净区环境监控要求比较 关键操作区气流方向示例一 关键操作区气流方向示例二 厂房的检查要点 厂房布局和建造 洁净度级别的标准 关键操作区的空气流向 洁净区的压差 洁净区的清洁和消毒 环境监控 HVAC系统的维护和监控 设 备 国内企业常见缺陷 储存除菌过滤后药液的高位槽呼吸口未安装呼吸器 与药品直接接触的压缩空气、惰性气体未确认是否符合生产要求 灭菌和冻干设备管理不到位 温度探头或控制仪未校准 温度探头损坏维修不及时 （干热、湿热）灭菌、冻干设备无自动记录装置 （干热、湿热）灭菌、冻干设备的自动记录未归档 未使用联动生产线，采用单机灌封 灭菌设备自动记录曲线图示例 设备的检查要点 适用于产品的生产、清洁、消毒或灭菌 尽可能采用密闭系统 合理布置和安装 关键参数控制和记录仪表的校准 设备的确认、维护和维修 设备的清洁、消毒或灭菌 共用设备应有防止交叉污染的措施 设备应在确认的范围内使用 密闭系统示例 生产用隔离器示例一 生产用隔离器示例二 生产用隔离器示例三 国内企业常见缺陷 注射用水和纯化水标准不符合药典标准 工艺用水未做微生物限度的检测 注射用水和纯化水的微生物限度检查未采用薄膜过滤法 注射用水循环系统温度检测点安装位置不合理，不能反映系统保持65℃以上循环 未监测注射用水关键使用点的细菌内毒素 生产用水的检查要点 水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护应能确保供水达到适当的质量标准。水系统的运行不应超越其设计能力。 注射用水的生产、贮存和分配方式应能防止微生物生长，例如，在70℃以上保持循环 水源、水处理设施及水的化学和生物学污染状况应定期监测，必要时还应监测细菌内毒素。监测结果以及所采取纠偏措施的记录应予归档 生产工艺 生产工艺 配制 过滤 无菌灌装 冻干 从“欣弗”事件谈灭菌工艺 无菌药品生产管理的要点 生产加工的每个阶段（包括灭菌前的各阶段）都必须采取预防措施，以尽可能降低污染 配制 国内企业常见缺陷 提高称量配制区域的洁净度级别，使其与灌装区域一致，共用同一洁净区的更衣设施、走廊和HVAC系统 称量操作位置的正上方安装高效空气层流 不注意物料称量的先后顺序 整包装的物料不称量即投料 不按照规定的处方配制 称量记录不完整 操作区域受到活性炭污染 配制区域的洁净度级别 应单独设置，注意称量区的空气流向，防止粉尘扩散 应根据产品的特性设定相应的洁净度级别 欧盟无菌药品的GMP附录规定： 原辅料和大多数产品的准备/配制应至少在D级区进行，以降低尘粒和微生物污染的风险，适于过滤及灭菌操作 微生物