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无菌药品制造过程控制 2004.9.27 北 京 无菌药品制造过程控制 目 的 评价无菌药品生产中最基本的GMP要求 评价与无菌药品生产相关的活动及空气级别 评价不同类型的灭菌方法 评价在无菌药品生产中质量保证的有关内容 分析当前国内在无菌药品控制方面普遍存在的问题 本PPT仅介绍当前国际GMP对无菌药品生产的最基本要求，企业应当制定相当于或高于此规定的控制方法 无菌药品制造过程控制 主要内容 无菌药品基本的GMP要求 无菌药品公用设施及验证 工艺过程要求及验证 环境控制 人员卫生及设施 洁净区管制 消毒灭菌方法及验证 质量控制方法 无菌药品制造过程控制 无菌药品的类型 最终灭菌 制备、分装和灭菌 过滤除菌 无菌制备 无菌药品制造过程控制 无菌药品的GMP要求 比普通的合成反应有额外的要求 降低污染方面有特殊的要求 微生物 颗粒物质 热原（内毒素） 无菌药品制造过程控制 总的要求 洁净区内进行生产 进口应有气锁 人员 物品 不同操作应有分离的区域 组分的制备 产品的制备 分装 等 洁净度水平 过滤的空气 无菌药品制造过程控制 总的要求 (续) 空气级别（A,B,C,D） 层流: 空气速度 (垂直流／水平层流) 换气次数 空气取样 与标准的符合性 工作状态和环境 屏蔽技术和自动化技术 无菌药品制造过程控制 无菌制备 最终灭菌 制备: Grade C: 制后进行过滤或灭菌 Grade D: 密闭的容器 Grade A: 注射剂的分装 (Grade C environment) Grade C: 药膏，悬浮剂的分装 etc 无菌药品制造过程控制 不同区域洁净级别表示方法 无菌药品制造过程控制 名词解释 静态条件（at rest)：完整足够的设施、设备已经安装完毕，但没有操作人员在现场，现场环境测试人员通常不应超过2人 动态条件（in operation)：洁净区处于规定好的操作状态下，有一定数量的人员和操作活动。 每一个洁净区应定义他的静态和动态状况 无菌药品制造过程控制 空气级别（FDA） 无菌药品制造过程控制 注 释 所有的微生物标准可以根据需要进行调整 a: 所有的级别是根据在动态条件下测定的结果进行计算的 b: 从百级区取样通常不应有微生物检出 无菌药品制造过程控制 空气级别（欧盟） 无菌药品制造过程控制 注 释 a: 粒子测量应使用粒子计数器进行测量，对于A级区域应使用连续的测试系统进行检测，并推荐使用B级区作为环境。例行监测对于A、B级区总的取样容积应不少于1立方米，C级区最好也执行这个标准。 b: 静态条件应在自净15-20分钟进行测试才有效。当有大量粉尘产生时动态条件下超过标准是可以接受的。 C: 为了达到A、B、C空气级别，根据房间的大小及房间内设备和人员的数量保证相关的换气次数是必要的，空气系统应经过适当的终端过滤（HEPA）进行处理 d: 设定的静态和动态标准是和EN/ISO 14644-4相关的 e: 这些区域希望大于0。5微米的粒子完全不存在，考虑到统计的原因，设定为1个/立方米。进行洁净区验证时应达到规定的标准。 无菌药品制造过程控制 洁净级别定义（WHO ） 无菌药品制造过程控制 最终灭菌药品的生产 无菌药品制造过程控制 无菌制备的生产 通过过滤除菌 起始原料的处理 Grade C Grade D: 密闭化的容器 无菌过滤后进入容器中: Class A (in Class B environment) or Class B (in Class C environment) 无菌药品制造过程控制 除菌过滤的产品 无菌药品制造过程控制 无菌原料得到无菌品 无菌药品制造过程控制 无菌制备 无菌制备 物料的处理 所有的工艺 A级洁净区处在B级下或者 B级处在 C级环境中 无菌药品制造过程控制 洁净区级别 A级：高风险操作的区域，比如：分装区，胶塞封盖区，开瓶区，无菌连接。通常应有均匀风速的层流空气提供，对工作台面的风速应有要求。维护保养应被描述和记录。非单向流和较低的风速可以用在密闭的隔离器和手套箱中。 B级：无菌的制备和分装，作为A级的背景区域。 C级和D级：无菌产品中非关键阶段的操作。 无菌药品制造过程控制 基本条件 设计 避免多余的进口 洁净区 平滑, 密封, 完整的表面 可以进行清洁 没有不洁净的墙壁凹陷，突出物，小厨或设备 没有推拉门 天花板 管道 水池和地漏 无菌药品制造过程控制 前提条件 更衣室 应有气锁 足够经过过滤的空气 进出口最好分离 洗手设施 联锁系统 声光报警系统 无菌药品制造过程控制 交叉污染的避免－I 隔离的区域 通风系统和气锁 衣服 密闭的工艺系统 清洁和降低污染 无菌药品制造过程控制 交叉污染的避免－