第二章 药物制剂的设计.pptVIP

第二章 药物制剂的设计;药物制剂设计是新药研究和开发的起点，是决定药品的安全性、有效性、可控性、稳定性和顺应性的重要环节。 药物制剂的设计的目的是根据临床用药的需要及药物的理化性质，确定合适的给药途径和药物剂型。;药物制剂设计的过程(内容）：; 第一节 临床给药途径对剂型的要求 ;(二)给药途径对制剂质量的要求;设计注射剂型时，根据药物性质与临床要求可选用溶液剂、混悬剂、乳剂等，并要求无菌、无热原，刺激性小等。 需长期给药时，可采用缓释注射剂。 对于在溶液中不稳定的药物，可考虑制成冻干制剂和无菌粉末，用时溶解。;皮肤给药的制剂应与皮肤有良好的亲和性、铺展性或粘着性，在治疗期间内不因皮肤的伸缩、外界因素的影响以及衣物摩擦而脱落，同时无明显皮肤刺激性、不影响人体汗腺、皮脂腺的正常分泌及毛孔正常功能。 按用药部位和目的选择适宜的剂型。适合于腔道给药的剂型，一般要容量小、剂量小、刺激性小。;第二节 药物的理化性质;一.溶解度和pKa 二.分配系数 三.熔点和多晶型 四.吸湿性 五.粉体学性质; 一、药物的溶解度和pKa 1．药物的溶解度 《中国药典》2000年版规定的药品的近似溶解度分别用下列各词表示： 极易溶解（very soluble）； 易溶（freely soluble） ； 溶解（soluble）； 略溶（sparingly soluble） ； 微溶（slightly soluble）； 极微溶解（very slightly soluble）； 几乎不溶或不溶（practically insoluble） ;在pH1~7范围内，溶解度（水、0.9%氯化钠、0.1mol/L盐酸、pH7.4的磷酸盐缓冲液等）1%可能出现吸收问题；特性溶出速率1mg/cm2min，吸收一般不受限（分子或部分离子型药物才能吸收）;2.pKa和溶解度的测定:; 3. 药物的pKa值 溶液的pH和药物的pKa值以及药物溶解度之间关 系可用Henderson-Hasselbalch方程表示： 对于弱酸性药物 pH=pKa+log =pKa+log 对于弱碱性药物 pH=pKa+log =pKa+log ;小结:处方前工作首先应测定溶解度和pKa，其意义是溶解度在一定程度上决定药物能否成功制成注射液或溶液剂。药物的pKa值可使研究人员应用已知的变化解决溶解度问题或???用合适的盐，以提高制剂稳定性。;增加溶解度的方法;Handerson-Hasselbach公式可解决的问题：;二、药物的分配系数 分配系数（partition coefficient，P）代表药物分配在油相与水相中的比例 P= ;油/水分配系数是分子亲脂特性的度量，在药剂学研究中主要用于预见药物对在体组织的渗透或吸收难易程度。 如果药物在两相中都以单体存在，则分配系数变成药物在两相中的溶解度之比。 n-辛醇是用的最多有机溶剂。测定方法或溶剂不同，P值差别很大。 ;三、熔点和多晶型 熔点：药物的特性参数，有关其纯度，且对某些剂型和制剂的设计具有指导意义（如透皮制剂、低熔点物质的制备工艺等） 对一般（有机）药物而言： 若mp↑，溶解性↓，但有利于药物的加工和稳定性 若mp↓，溶解性和透过性↑，加工和稳定性↓ 多晶型（polymorphism）：晶格内分子排列形式不同（溶解后即消失）。;基本分类：稳定型、亚稳定型和无定形 能态：从低→高； 稳定性：高→低 溶解度：从低→高； 吸收性：从低→高 假晶型：溶剂化作用产生的新的晶型，称之 溶解性次序：有机溶剂化药物无水物水合物 晶型的转变（在一定条件下） 鉴于自然界的能量最低原理：高能态→低能态物质 且在一定条件下：低能态→高能态物质 多晶型药物的转变存在：单变性和互变性;无味氯霉素多晶型转换示意图;制备多晶型的常用方法： 1）药物用不同溶剂溶解→结晶（温度、浓度有影响） 如：吲哚美辛在乙醇、苯和乙醚中形成不同晶型 2）加热熔融后，控制冷却速度 如：可可豆脂有4种晶型，栓剂制备时应特别注意 3）加入晶种 为什么药物合成追求稳定晶型，而药剂制剂却常 追求高能态晶型？;多晶型药物的理化性质;表面自由能→结晶间颗粒的结合力不同→流动性、可压性差异（见下表）;多晶型对药物制剂可能产生一系列问题，可能导致药物制剂的外观、稳定性、有效性等发生改变。如： a）软膏剂中的结晶的变化和形成 b）混悬剂结晶的长大和转型 c）溶液剂中稳定态结晶的沉淀析出 d）固体制备工艺、条件可影响药物晶型的改变（研磨、干