课件：ch药物遗传学.ppt

* * * ( pharmacogenetics ) 第十章 药物遗传学 是生化遗传学的一个分支学科，它研究遗传因素对药物代谢动力学的影响，尤其是遗传因素引起的异常药物反应。 药物遗传学 (Pharmacogenetics ) 特应性现象 药物遗传学 药物基因组学 遗传因素 第一节 药物反应的遗传基础 药物摄入机体后面经过吸收、分布、与细胞相互作用发生药效，经过生物转化后而排出。这一过程与酶、受体的作用密切相关。 药物的代谢过程： 药物 膜蛋白转运 吸收 与血清蛋白结合运输 与靶细胞（受体）相互结合 一系列酶促反应 生物转化（降解、解毒-------） 排泄 大部分 结构基因 一、琥珀酰胆碱敏感性（AR） 伪胆碱酯酶基因突变 血中伪胆碱酯酶活性↓ 琥珀酰胆碱降解速度↓ 作用时间↑ 引起持续的呼吸肌麻痹 基因全长80kb，定位于3q26.1-q26.2。已检出若干种变异型 第二节 药物代谢异常的遗传变异 是一种临床表现为溶血性贫血的遗传病，平时一般没有症状，但是在吃蚕豆，或者服用伯氨喹啉类药物后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血反应。 二、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症 ( glucose-6-phosphate dehydrogenease ，G6PD ) 发病机理： 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏 G6PD基因定位于Xq28 G6PD ↓ GSH↓，保护作用↓ Hb?表面的、 Hb内部的 -SH 基被氧化 Hb变性后形成珠蛋白小体附着于红细胞膜上，易发生溶血 氧化性药物 分类： ①酶活性严重缺乏（10%），伴有非代偿性慢性溶血（属非球形细胞溶血性贫血），特点是无诱因作用下可呈反复发作性溶血。 ②酶活性严重或中度缺乏（10%-60%），仅在服用伯氨喹啉等药物或食蚕豆后诱发溶血，我国大多数突变型属于这一类。 ③酶活性轻度降低或正常（60%-100%）或升高（150%）。此类突变型一般不溶血。 G6PD 缺乏症患者禁用的药物： 抗疟药（伯氨喹啉）、磺胺类、砜类药、止痛药（阿司匹林）、杀虫药（萘酚）、抗菌药（氯霉素）、其他（蚕豆、大量的 Vk 等） 是从药物遗传学发展而来的一门遗传学分支学科，研究群体中不同基因型对各种环境因子的特殊反应方式和适应特点的。 第三节 生态遗传学（ecogenetics） CH3CH2OH 乙醇 CH3CHO 乙醛 ADH （乙醇脱氢酶） CH3COOH 乙酸 ALDH （乙醛脱氢酶） 酒精中毒症状 肾上腺素、去甲肾上腺素 症状：面红耳赤，皮温升高，脉搏、心跳加快----- 人们对酒精的耐受性有种族和个体差异。 　酒精中毒 ADH2具有多态性 白种人ADH12由β1β1组成 黄种人ADH22由β2β2组成 β2和β1差异： 47位胱氨酸→组氨酸 白种人饮酒后产生乙醛较慢 黄种人饮酒后产生乙醛较快 （1）乙醇脱氢酶（ADH）是二聚体，由3种亚单位α、β和γ组成。 α、β、γ三种肽链的二聚体形成三种同工酶，分别由ADH1、ADH2和ADH3基因编码。 β2β2酶活性约为β1β1酶活性的100倍。 （2）乙醛脱氢酶（ALDH） 有2种同酶： ALDH1 ，9q ALDH2, 12q 酶活性: ALDH2 ALDH1 　　　白种人有ALDH1和ALDH2两种同工酶， 黄种人中约50%的人仅有ALDH1而无ALDH2， 因此氧化乙醛的速度比较慢,多数黄种人较白种人对酒精耐受性低. 多环苯蒽化合物 环氧化物 （烟草中） （较高的致癌活性） 芳烃羟化酶 ( AHH ) ( + ) 吸烟与肺癌 苯蒽化合物有诱导AHH活性的作用。其诱导作用的高低因人而异，受遗传因素决定。 第四节 药物基因组学 是在药物遗传学的基础上发展起来的、以功能基因组学与分子药理学为基础的一门科学，它应用基因组学来对药物反应的个体差异进行研究，从分子水平证明和阐述药物疗效以及药物作用的靶位、作用模式和毒副作用。 药物遗传多态性可表现为 药物代谢酶（影响药物的代谢，如细胞色素P450）的多态性； 药物转运蛋白（影响药物的吸收、分布和排泄，如P－糖蛋白）的多态性； 药物作用受体或靶位（如β2肾上腺素能受体）的多态性等。 药物基因组学是基于