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DPP-4抑制剂比较篇 CV-1209-ON-0330 在中国已经上市的DPP-4抑制剂 西格列汀 化学名：7-[（3R）-3-氨基-1-氧-4-（2，4，5-三氟苯基）丁基]-5，6，7，8-四氢-3-（三氟甲基）-1，2，4-三唑酮[4，3-a]吡嗪磷酸盐（1：1）一水合物 维格列汀 化学名：(S)-1-[2-(3-羟基金刚烷-1-氨基)乙酰基]吡咯烷-2-腈 沙格列汀 化学名：(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)-1-羰基乙基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈，一水合物 Scheen AJ. Diabetes, Obesity and Metabolism 12: 648–658, 2010. DPP-4抑制剂的相似点和不同点 Deacon CF. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2011; 13: 7–18. 不同点 相似点 化学结构 选择性(体外实验) 代谢(改变/未改变；代谢产物有/无活性) 清除(肾/肝) 药效(治疗剂量) 给药频率(每天一次/两次) 特殊人群应用(如肝/肾功能不全) 疗效(HbA1c下降) 耐受性 安全性 目 录 PK/PD DPP-4选择性 药物间相互作用 疗效 安全性(低血糖，体重增加和心血管安全性) 特殊人群治疗的有效性与安全性 全球获批情况及中国适应症比较 DPP-4抑制剂的吸收和分布 沙格列汀 西格列汀 维格列汀 达峰时间(h)1 2 1-4 1.75 最大药物浓度2 24ng/mL 817±250ng/mL 245±65.7ng/mL 药物曲线下面积2 78ng·h/mL 7.9±1.22μmol/h 1090±280ng·h/mL 生物利用度(%)2 75 87 85 蛋白结合率(%)2 10 38 9 分布容积(L)2 151 198±30 70.5±16.1 2. Golightly LK, et al. Clin Pharmacokinet . 2012; 51 (8): 501-514 1. Scheen AJ. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2010; 12: 648–658. 沙格列汀与DPP-4酶亲和力高 沙格列汀 西格列汀 维格列汀 剂量(mg)2 5mg 每天一次 100mg 每天一次 50mg 每天两次 与DPP-4结合 方式2 共价键 非共价键 共价键 IC50(nmol/ml)2 0.5 18 3.5 Ki (nM) 3 1.3 2.6(活性代谢产物) 13 18 T1/2(min) 50 23(活性代谢产物) 3.5 2 活性GLP-1水平的增加1,2 2-3倍 2倍 3倍 1. 沙格列汀说明书 2. Golightly LK, et al. Clin Pharmacokinet . 2012; 51 (8): 501-514 3. Wang et al. BMC Pharmacology 2012, 12:2 IC50: 半数抑制浓度， Ki是EI复合物的解离常数，1/Ki反映[I]与酶的亲和力，Ki越小，亲和力越大， 根据Ki值，沙格列汀与DPP-4酶亲和力最大 T1/2：半数解离时间，反映与DPP-4酶的结合时间 DPP-4抑制剂的代谢、生物转化和清除 沙格列汀 西格列汀 维格列汀 半衰期(h)1 2.5 3.1(活性代谢产物) 12.4 2-3 肝脏代谢(%) 2 51 21 2 主要CYP异构体2 CYP3A4/5 CYP3A4 CYP2C8 未发现 主要代谢产物2 羟基化物 氧化物、羟基化硫酸盐和葡糖苷酸轭合物 水解葡糖苷酸轭合物 与原型相比代谢产物活性2 50% 无活性 无活性 主要排泄途径2 肝肾 肾 肝 相对清除速度2 迅速 中等 迅速 2. Golightly LK, et al. Clin Pharmacokinet . 2012; 51 (8): 501-514. 1. Scheen AJ. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2010; 12: 648–658. Deacon CF. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2011; 13: 7–18. 沙格列汀一天一次给药，有效维持全天24小时对DPP-4活性的抑制作用 西格列汀半衰期长(12.4h)，一天一次给药，保持24小时对DPP-4活性抑制作用 沙格列汀虽然半衰期短(2.5h)，但其和DPP-4为共价键结合，解离缓慢，并且代谢产物有活性，因此一天一次给药，能够保持24小时对DPP-4活性的抑制作用 维格列汀半衰期短(2-3h)，产物无活性，不能保持对DPP-4酶