苯二氮卓受体激动剂的发展与选择.ppt

苯二氮卓受体激动剂的发展与选择 失眠是发生率很高的健康问题 1. Leger D, et al. Curr Med Res Opin. 2005; 21(11): 1785-1792. 2. Charles M, et al. Sleep Medicine Clinics. 2013; 8(3): 281-297. 3. Yong Won Cho, et al. J Clin Neurol. 2009; 5(1): 20-23. 4. Zailinawati A, et al. Asia Pac J Public Health. 2008; 20(3): 224-233. 5. 多项研究表明，失眠在世界范围内的发生率很高1-4 中国的失眠发生率高5 我国成年人的失眠患病率达57% 人群比例(%) 2006年中国6城市普通人群失眠状况调查报告: 覆盖北京、上海、广州等6个城市, 共纳入2657名调查对象 消除身体疲劳 保护大脑，提高记忆力 增强机体抵抗力 促进儿童成长发育 加快皮肤的再生， 预防皮肤衰老 3 睡眠功能 睡眠意义 脑电图（EEG） 眼球运动 肌张力变化 4 非快速眼动睡眠 (non-rapid eye movement, NREM) 快速眼动睡眠 (rapid eye movement, REM) 睡眠约占人一生1/3的时间, 是机体复原和整合过程，其生理重要性仅次于呼吸和心跳。 目前国际上通行的睡眠分类方法 , 就是按照脑电图 (EEG) 的变化、眼球运动的情况和肌张力的变化来分的。 药物干预在失眠治疗中居于主导地位 急性失眠患者宜早期应用药物治疗 对于亚急性或慢性失眠患者，无论是原发还是继发，在应用药物治疗的同时应当辅以心理行为治疗，即使是那些已经长期服用镇静催眠药物的失眠患者亦是如此 针对失眠的心理行为治疗方法主要是认知行为治疗(CBT-I) 目前国内能够从事心理行为治疗的专业资源相对匮乏，具有这方面专业资质认证的人员不多，单纯采用CBT-I也会面临依从性的问题 其他非药物治疗如饮食疗法、芳香疗法、顺势疗法、光照疗法、按摩等缺乏令人信服的大样本对照研究；传统中医学治疗失眠难以用现代询证医学模式进行评估 药物干预仍然占据失眠治疗的主导地位 中国成人失眠诊断与治疗指南. 常用失眠治疗药物 苯二氮卓类 非苯二氮卓类 褪黑素受体激动剂 抗抑郁药物 失眠治疗药物 艾司唑仑、阿普唑仑、 地西泮、劳拉西泮等 唑吡坦、佐匹克隆 扎来普隆、右佐匹克隆 阿米替林、多塞平 文拉法新、度洛西汀 雷美尔通、阿戈美拉汀 特斯美尔通 苯二氮卓类和非苯二氮卓类合称为苯二氮卓受体激动剂(BZRAs) 中国成人失眠诊断与治疗指南. 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组, 2012. 苯二氮卓受体激动剂发展的重要时间点 1970s 1960 第一个苯二氮卓类药物 氯氮卓投入临床使用 1963 地西泮投入 临床使用 苯二氮卓类药物占据主导 1988 唑吡坦上市 1996 唑吡坦在中国上市 1987 第一个非苯二氮卓 类药物佐匹克隆上市 2005 右佐匹克隆上市 2008 右佐匹克隆 在中国上市 非苯二氮卓类药物异军突起 1999 扎来普隆上市 苯二氮卓类镇静催眠药概述 20世纪60年代后相继问世的一类具有镇静、催眠及抗焦虑等作用的药物，以其明显优于巴比妥类药物的特性而被广泛应用于失眠的治疗 作用机制与巴比妥类药物相似，同为GABA受体激动剂 药理学作用包括镇静、催眠、抗焦虑、肌松和抗惊厥作用 除镇静催眠以外也用于抗焦虑和抗癫痫的持续治疗 苯二氮卓类药物的作用机制 非特异性作用于 α1、α2、α3或α5亚基 氯离子通道开放 氯离子流入细胞内 苯二氮卓在GABAa受体上具有与巴比妥类不同的作用靶点 与巴比妥增加氯离子通道开放时间不同，苯二氮卓通过增加氯离子通道开放频率使大量氯离子进入神经元细胞 开放频率增加 杨世杰. 药理学. 第二版. 2010: 115. 苯二氮卓类作用于GABAa受体 睡眠结构 10 1.NREM Sleep (75%-80%) A. Stage 1 2 % -5% B. Stage 2 45 % -55 % C. Stage 3 3 % -8 % D. Stage 4 10 % -15 % 2. REM Sleep (20-25%) 睡眠分期 睡眠的质量与3-4期及REM睡眠有关 浅睡 深睡 苯二氮卓类药物对睡眠结构的影响 大部分苯二氮卓类药物均会对睡眠结构造成如下改变 缩短睡眠潜伏期 减少觉醒次数 常减少非快速眼动期第一阶段时间 增加非快速眼动期第二阶段时间 显著减少非快速眼动期第三、四阶段时间(慢波睡眠) 增加从入睡到第一次快速眼动期睡眠的时