课件：药物化学第三章.ppt

* * * * 氯雷他定的合成 5.哌嗪类 H1受体拮抗剂 用Ar（Ar ’）CHN-代替乙二胺类的ArCH2（Ar’）N-，并将两个氮原子组成一个哌嗪环，就构成了哌嗪类抗组胺药。 此类药物除具有较强的H1受体拮抗剂作用外，又各有特点，有的有平喘效果；有的具有抗晕动作用；还有的具有钙离子通道阻断作用。 代表药物：盐酸西替利嗪　 2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二盐酸盐 由于Cetirizine易离子化，不易透过血脑屏障，进入中枢神经系统的量极少，属于非镇静性抗组胺药，是第二代抗组胺药的代表药物之一。 服药后，cetirizine很快和很好地被吸收，作用时间长。绝大部分未起变化而经肾消除。未见心脏毒副作用。 5.哌嗪类 H1受体拮抗剂 美克洛嗪 meclozine 桂利嗪 cinnarizine 氟桂利嗪 flunarizine 6.哌啶类H1受体拮抗剂 限制药物进入中枢和提高药物对H1受体的选择性，使设计和寻找新型抗组胺药的指导思想，并由此发展出了非镇静性（Nonsedative）H1受体拮抗剂。 前述的Clemastine（氨基醚类）、Acrivastine（丙胺类）、Loratadine（三环类）和Cetirizine（哌嗪类）都属于非镇静性H1受体拮抗剂。Acrivastine和Cetirizine就是通过引入亲水性基团使药物难以通过血脑屏障进入中枢，克服镇静作用的。而Clemastine和Loratadine则是对外周H1受体有较高的选择性，避免中枢副作用。其他的非镇静性抗组胺药大多属于哌啶类选择性外周H1受体拮抗剂。 代表药物：咪唑斯汀 不具中枢镇静作用，但优于其他第二代H1受体拮抗剂 具有双重作用：组胺H1受体拮抗剂；有效抑制其他炎性介质的释放。 不良反应极少，无显著的抗胆碱能样作用，对体重的影响极弱，特别是当剂量增加达推荐剂量的4倍也未发现明显的心脏副作用。 主要代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化，不经Ｐ450代谢，且其代谢物无抗组胺活性。 咪唑斯汀的合成 组胺H1受体拮抗剂的结构特点 第五节 局部麻醉药  Local Anesthetics 全身麻醉药和局部麻醉药 麻醉药分为全身麻醉药和局部麻醉药。 全身麻醉药作用于中枢神经系统，包括吸入性麻醉药和静脉注射麻醉药，使其受到可逆性抑制，从而使意识、感觉特别是痛觉消失和骨骼肌松弛。 局部麻醉药作用于神经末梢或神经干，可逆性地阻断感觉神经冲动的传导，在意识清醒的条件下引起局部组织暂时痛觉消失，以便顺利地进行外科手术。 局部麻醉药 以普鲁卡因为代表的酯类和以利多卡因为代表的酰胺类为主。 还包括氨基醚类、氨基酮类、氨基甲酸酯类、脒类等多种结构类型。 构效关系不明显。 局麻药发展提供了从天然活性产物入手进行药化研究的经典例证。 1860年从古柯树叶中提取到一种生物碱，命名为可卡因（Cocaine），1884年作为局麻药应用。 可卡因有兴奋中枢的作用，已成为国际上主要的毒品之一。 用其他羧酸代替，麻醉作用降低或消失——药效基团。 甲氧羰基去掉有活性，说明并非必需基团。 把双环打开，仍有活性，说明双环结构并非必需基团。 N上甲基去掉有活性，说明并非必需基团。 1890年证实苯佐卡因具有局部麻醉作用。 1904年开发出了普鲁卡因。 至此，局麻药的基本结构得以确认。 1.苯甲酸酯类局麻药 化学名：4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐 临床广泛应用，具有良好的局部麻醉作用，毒性低，无成瘾性；用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻等。 盐酸普鲁卡因 性 质 鉴别：芳香族第一胺反应 在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性?-萘酚试液，生成猩红色偶氮染料。 在酸性下与对二甲氨基苯甲醛缩合形成黄色Schiff碱。 芳伯胺基易被氧化变色，pH及温度升高、紫外线、氧、重金属离子等均可加速氧化。因此，在注射剂制备中要控制pH和温度，通入惰性气体，加入抗氧剂及金属离子掩蔽剂等稳定剂。 盐酸普鲁卡因的合成 Procaine易水解失效，不易贮存且持续时间短，需对其进行结构改造。 苯环上以其他基团取代，因空间位阻和电性效应使酯基水解减慢，作用增强，如氯普鲁卡因。 氨基以烷氨基取代，局麻作用和毒性均增加，如丁卡因。 侧链碳链改变，使麻醉作用时间延长，稳定性增加。 以S代替酯键中的O，则脂溶性增中大，显效快。 其他同类药物 利多卡因，1943年首次合成，比普鲁卡因强2~9倍，维持时间延长一倍，毒性也相应增大；具有抗心律失常作用，还用于治疗室性心动过速和频发室性早搏。 酰胺键代替酯键，并且胺基和羰基位置互换，构