课件：药物基因组学与个体化药物治疗方案.ppt

致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、PPT设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求 * * * * * * * * * * 二炮总院药剂科 罗 静 药物基因组学与个体化药物治疗 主要内容 研究背景与概念原理 1 药物基因组学与个体化药物治疗 2 我们在药物基因组学方面做的工作 3 研究背景 相同病症 相同治疗药物 相同剂量 毒副反应 治疗作用 不起药效 常见临床药物治疗有效率 哮喘、糖尿病、抑郁症等 ~60% 丙肝、骨质疏松、风湿性关节炎 50% 抗肿瘤药物 24% 药物治疗的个体差异现象无法用传统药动学和药效学解释 药物基因组学 变态反应 药动学 代谢 吸收、分布、排泄 药效学 靶向结合作用 免疫系统 毒副作用 治疗作用 药物耐受 药物代谢酶 药物转运蛋白 药物靶蛋白、受体 人类白血球抗原 药物作用 基因与药物作用的关系原理 基 因 蛋白合成 举例：抗癫痫药丙戊酸钠的相关代谢酶——CYP2C19 其基因最主要的两个突变位点 CYP2C19*2:第5外显子681位 G→A CYP2C19*3:第4外显子636位 G→A 产生终止密码，过早终止蛋白合成，产生无活性CYP2C19酶，降低对丙戊酸代谢，使其在体内蓄积，发生毒副反应 基本概念 药物遗传学——基础 从单基因角度，研究基因突变位点分子结构的改变，阐述药物作用发生异常的遗传学机制。 药物基因组学——发展、应用 在基因组水平上，应用基因组学的信息和研究方法，通过分析DNA的遗传变异和监测基因表达谱，以阐明药物反应差异的遗传学本质； 以药物效应和安全性为主要目标，研究药物体内过程差异的基因特性，以及基因变异所致的不同病人对药物的不同反应，从而研究开发新的药物和合理用药方法。 主要内容 研究背景与概念原理 1 药物基因组学与个体化药物治疗 2 我们在药物基因组学方面做的工作 3 药物基因组学与个体化药物治疗 基因多态性与药物作用相关性研究现状 ——单基因单因素分析 基于遗传信息的个体化药物治疗研究现状 ——多基因多因素应用分析 基因多态性与药物作用相关性研究现状 药物代谢酶 Ⅰ相代谢酶 CYP2D6、2C19、2C9、3A4、3A5等 Ⅱ相代谢酶 UGT1A1、1A9 TPMT等 药物转运蛋白 MDR1 药物靶蛋白（受体等） ADRB2 人类白血球抗原 HLA-B Ⅰ相代谢酶－CYP450超家族 共涉及1000种药物的代谢 12种亚型：CYP1、CYP2、CYP3…… 15个亚家族：A~Q 如：CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A5等 CYP2C9－涉及120种左右的药物代谢 对药物代谢的影响 正常代谢 稍微降低 显著降低 稍微降低 CYP2C9位点 *1 *2 *3 *4 *5 *6 *11 … 基因型 及其分布 野生型 或参照型 白人 日本人 非洲人 　 代表药物 华法林 CYP2C9*1－正常剂量 CYP2C9*2（3～6等）－代谢减慢，需降 低药量 其他药物 苯妥英、氟西汀、磺胺甲基异恶唑等 CYP2D6－涉及多于150种药物代谢 对药物代谢的影响 正常代谢 加快代谢 CYP2D6位点 *1 *2 *3 *4 *5 … 主要代谢抗抑郁药、精神类药物 共有75个等位基因，一半以上在我们中国人中出现 亚洲人群中*10位点突变频率较高 利用基因芯片技术可测得CYP2D6的29个等位基因 CYP2C9*1－正常剂量 CYP2C9*2（3～5等）－代谢加快，需增加药量 Ⅱ相代谢酶 TPMT－硫嘌呤S-甲基转移酶（代谢硫嘌呤类药物） 高 活 性TPMT－野生纯合子－90％人群 中等活性TPMT－突变杂合子－10％人群 极低活性TPMT－突变纯合子 酶缺失 UGT－尿苷酸二磷酸葡萄糖醛酸酶 UGT1A1具有30个基因突变位点，*28在个人群中分布广 UGT1A6突变降低对丙戊酸代谢 0.3％人群 增加致命及骨髓抑制危险 药物转运蛋白－MDR1(多药耐药基因) 调控许多药物吸收、分布和排泄过程 与胆红素、抗癌化疗药物、强心苷、免疫抑制剂、糖皮质激素、HIVⅠ型蛋白抑制剂有关 药物靶蛋白－ADRB2 编码人β2肾上腺受体 人类白血球抗原－HLA-B HLA-B变异，将引起某些药物的严重皮肤反应 基于遗传信息的个体化药物治疗研究现状 个体化药物治疗涉及多因素 遗传因素只占60%左右 还包括年龄、性别、体重、生理与病理机能（如血红蛋白值等）、用药剂量、用药方案等 药物体