课件：药物研究与发现.pptx

新药研究与开发 药物是怎么被发现和开发出来的呢 ?药物发现的三阶段 1、偶然发现 亚历山大·弗莱明由于一次幸运的过失而发现了青霉素 与空气意外接触过的金黄色葡萄球菌培养皿中长出了一团青绿色霉菌。 霉菌周围的葡萄球菌菌落已被溶解。这意味着霉菌的某种分泌物能抑制葡萄球菌。鉴定表明，该霉菌为青霉菌，因此弗莱明将其分泌的抑菌物质称为青霉素。 2、药物筛选3、药物设计 疾病的选择 靶点的选择 验证活性 发现先导化合物 先导化合物：是指通过各种途径和方法得到的对所选择靶点具有某种生物活性或药理活性的化合物。先导化合物的优化 体内毒性和有效性研究 药效学pharmacodynamics和药物代谢动力学pharmacokinetics 研究 Pharmacodynamics ：反应药物对机体的作用 pharmacokinetics ：反应机体对药物的处理 申请专利 继续进行代谢研究 毒性研究 生产工艺研究 临床试验上市选择疾病制药公司以盈利为目的往往对市场前景不看好的药物不感兴趣 —— 小规模人群的疾病 ——经济不发达地区常见疾病大多数药物研发项目集中在经济发达国家地区常见疾病 (e.g. 癌症, 心血管疾病, 抑郁，糖尿病 ，流感, 偏头痛, 肥胖 ).确证靶点 药物靶点Drug Target ：药物与之相作用的特定大分子或生物系统 受体 - 激动剂 拮抗剂 部分激动剂 反相拮抗剂酶 – 抑制剂离子通道– 开放剂 阻滞剂蛋白-蛋白- 抑制剂体内生物效应Lipitor? HMG CoA inhibitor Nexium Proton pump inhibitor Anti-ulcerAstraZeneca $4.8billionCholesterol?Pfizer $12.0 billionNorvasc? Calcium channel blockerPlavix Anti-plateletThrombosis?BMS/Sanofi-Aventis $5.0billionHyper-tensionPfizer $4.8billionBlockbuster Drugs2005，4 of the top 10 EnzymeReceptorIon-channelEnzymeBiological Mechanisms2005 Top 50 drugs by Worldwide sales靶点的选择性非常关键 !e.g. 感染类疾病，药物如果只作用于细菌或病毒的酶而非人体的酶可以避免副作用。对靶点选择性的标准越来越高 对生命系统更多的了解 如: 受体亚型的研究，药物作用于特定的亚型可以避免可能的副作用 癫痫：ＫＣＮＱ２/３,选择性ＫＣＮＱ１　心脏ＫＣＮＱ４　内耳ＫＣＮＱ５　神经系统 活性筛选 模型:体外In vitro:模拟体内环境 ，如培养细胞，测定相关酶活性 体内In vivo: 用活体动物模拟相应疾病进行试验 来自活体Ex vivo: 从活体动物取出相应组织进行试验 In vitro testsEx vivoIn vivo tests--活体组织更能反映疾病部位组织真实环境--所需动物量少--对上两种模型起补充作用。--价格贵 --对试验动物造成伤害--试验结果受生物体内其他系统的干扰 --速度快，需要化合物少,一天可筛选几万个化合物 (高通量筛选)--实验结果不能直接代表活体试验 发现先导化合物天然来源：植物，微生物，海洋生物，动物等 化合物库制药公司化合物库中往往拥有几万种化合物 对新靶点进行快速筛选 利用已经开发的先导化合物进行开发根据已知的先导化合物设计类似结构的化合物这种方法有时能在很大程度上增加化合物的生物学活性和药代动力学特性利用已知药物副作用开发新药氨苯磺胺 甲苯磺丁脲,甲糖宁氯噻嗪利尿药根据天然配体设计类似物舒马普坦 神经系统药物/抗偏头痛药 5-羟色胺 神经递质药/血清素类药琥珀酸舒马普曲坦注射剂偏头痛计算机辅助药物设计根据靶点的结构设计与之相作用的化合物 先导化合物的优化先导化合物 ——作用强度或特异性不高、 ——药代动力性质不适宜、 ——毒副作用较强 ——化学或代谢上不稳定等缺陷一般不能直接成为药物。 简要地说，先导化合物的优化就是基于相似性原理制备一系列化合物，评价其全面的构效关系以对其物理化学及生物化学性质进行优化。构效关系 (SAR’s) 确定药效团 “pharmacophore” pharmacophore ：化合物结构中对活性起直接决定作用的结构特征 根据药效团可以进行先导化合物优化和合理设计