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基于筛选途径的药物发现 本章主要内容 一、化合物的来源 二、组合化学和化合物组合库 三、筛选模型和方法学 第一节化合物的来源 一、天然产物的提取 （一）植物群 （二）动物群 （三）微生物 （四）海洋化学 （五）人体生物化学 二、化学合成的化合物 三、研究机构库存化合物 药物发现 先导化合物——候选药物——上市药物 先导发现的两条途径： 随机筛选/偶然发现 合理药物设计(Rational drug design，RDD) MBDD+SBDD+PBDD=RDD 天然药物研究现状 天然药物研究中的问题 中药作为天然药物的优势 动物药 神农尝百草,一日而遇七十毒 微生物药物 随机筛选/偶然发现——结构多样性的发现途径 药物发现领域中最激动人心的部分 一直到20世纪70年代，最主要的先导化合物发现方式；至今仍不可替代,仍然是药物发现的主要方式之一 ?? 天然/合成化合物的随机筛选/偶然发现（药化主导） ?? 药理活性研究的意外发现（药理主导） ?? 组合化学与高通量筛选（自动化技术） 天然产物/合成物偶然发现与随机筛选（药化主导） 植物来源的药物发现 吗啡在临床中不可替代 WHO (2000) 中度和严重癌症疼痛，至今尚未有能够替代阿片类药物的疗法；建议各国制定保证医疗和科研用麻醉品充足供应的计划。 《柳叶刀》杂志(2007)社论 医源成瘾性0.01%；日剂量超过1.8g产生的呼吸抑制作用也不影响患者存活率；应该鼓励内科医生有效使用阿片缓解患者临终前的病痛。 世界范围吗啡医用消耗量28.7吨/年 （中国法律：贩卖阿片100g/Death Penalty） 紫杉醇生源途径困难的化解 含量为树皮干重0.005%-0.07%，1公斤紫杉醇需要15-30吨树皮，剥1500-2000棵大树(50-250年成材) 紫杉醇产量500公斤/年；市场需求（4.8吨/年）；原料药价格（18万美元/公斤比黄金贵的药物） 动物、微生物来源的药物发现 海洋中药物的发现 《中华人民共和国药典》收载了海藻、瓦楞子、石决明、牡蛎、昆布、海马、海龙、海螵蛸... 合成物的偶然发现 一个合成中间体的意外 为什么基团替换会引起活性巨大的变化？ 紫杉醇半合成中间体的意外惊喜 一个生物碱下脚料的命运 蒂巴因的“新生” 药理活性研究的意外发现（药理主导） “种豆得瓜”的药理研究(一) “种豆得瓜”的药理研究(二) ED治疗药物“三剑客” “种豆得瓜”的药理研究(三) 长春碱类抗肿瘤药物 “失败”的合理药物设计 扑热息痛的冤案——in vivo药物发现 人体代谢深加工后的新产品 筛选途径药物发现的新方法、新趋势 二、组合化学 固相合成法(Solid Phase Synthesis) 固相反应的优势： ? 产物纯化很容易，一般只需过滤即可 ? 产物收率、纯度较高 ? 容易实现自动化操作 平行合成法(Parallel Synthesis) 混分法(Mix and Split Synthesis) 经典组合化学的不足之处 多样性合成库（Diverse Oriented Synthesis, DOS） 三、筛选模型和方法学 高通量筛选（活性筛选） HCS概念和应用范围 1、概念 高内涵筛选是由硬件和软件组合，在细胞水平上集合自动化荧光图像扫描、数据分析处理、配套检测试剂盒及生物信息学为一体的筛选平台，成为药物筛选和作用机制研究领域中最先进的理论和技术之一。 2、应用范围 （1）细胞周期---可在活细胞条件下观察和定位药物对细胞周期的影响后细胞所处周期位置。 （2）细胞黏附和扩散---细胞伸展过程受细胞表面的黏附分子和细胞外基质调节。可通过测定特异底物的吸附和伸展来判断细胞的应答能力。 （3）细胞运动----可直接测定迁移细胞产生的运动轨迹可分析细胞的运动能力。 （4）细胞毒性---可同时获得细胞毒性的4个特性变化的有关信息，即细胞核形态和大小、细胞膜通透性、溶酶体内容物及细胞密度。 （5）凋亡----同时测定与凋亡相关的3个基础参数，即细胞核形态、线粒体质量及膜电位和f-肌动蛋白含量改变的方法筛选抗癌药物。 （6）神经生长---利用神经细胞特异性荧光标记抗体识别神经细胞，观察神经细胞密度、神经树突、轴突和突触密度及长度等指标。 （7）分子转为----可通过测定信号分子的转移来判断传导通路上的信号激活。如细胞质向细胞膜转为以及多分子转位等质-膜转位。 （8）G蛋白偶联受体信号（GPCRs）传导---HCS根据分子转位特征判别受体偶联信号的激活以及通过标记细胞核、膜及融合arrestin蛋白，精确定位GPCRs在细胞内各区域的分布情况并判断其激活状态（9）其他---还能对药