课件：药物毒理学研究.ppt

细胞内钙离子浓度升高：通过主动运输将钙离子泵出细胞外，或隔离在内质网膜和线粒体内。毒性化学物通过激发钙离子流入细胞内或抑制钙离子的排出，钙离子通过图4-9中1~4途径被运到细胞间抽，引起细胞膜内的钙离子浓度升高，因而对细胞有损害作用，会造成能量储备的耗竭，微丝失去功能和水解酶的激化。 修复和修复失调 损伤的分子可通过几种途径得到修复。蛋白质的某些变化，如蛋白巯基的氧化和DNA的甲基化是可逆的。通过水解作用而去除分子的损伤部分或者插入重新合成的结构，是常见的修复机制可见于化学性变异的DNA和过氧化的脂肪。在某些情况下，受损的分子可以全部分解而重新合成。例如在有机磷中毒后重新生成胆碱酯酶。蛋白质中是有催化作用的巯基经氧化后，又通过还原反应而被重新循环利用。 DNA修复：尽管细胞核DNA容易与亲电子物和自由基发生反应，但DNA是相对稳定的。其原因是由于DNA是有多种修复损伤的功能。 后面内容直接删除就行 资料可以编辑修改使用 资料可以编辑修改使用 主要经营：网络软件设计、图文设计制作、发布广告等 公司秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！ 致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、PPT设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求 * * * * 药物毒理学 是根据药物的物理化学特性，运用毒理学的原理和方法，对其进行全面系统的安全性评价并阐明其毒性作用机制，以便降低药物对人类健康危害程度的一门科学。  药物毒理学的研究目的 在于阐明药理有害作用出现的模式，机制，剂量－时间－反应关系等内在的规律性，以便临床上安全合理的使用药物。 一、当前国外药物毒理学研究的发展趋势 1药物毒理学研究逐步走向规范化、标准化 2药物毒理学研究对象从群体转向个体 患者对药物反应的个体差异是由于个体在药物处置过程中的生物大分子，如药物代谢酶（DMF）、药物转运体、药物靶分子及DNA修复酶的遗传差异及用药时某些环境和生理因素各不相同造的。 遗传药理学（pharmacogenetics）主要研究药物毒性反应个体差异形成的原因和机制，用以指导未来药物合成和临床应用。其研究重点为药物毒性反应个体差异的遗传基础及与毒性反应易感性相关的生物学标记物。由于患者间在药物处理过程中存在非常大的遗传差异，导致药物在体内的代谢酶、遗传损伤的修复、甚至药物的作用靶点也各不相同，最终导致在患者中疗效和毒副作用千差万别。因此在临床用药及进行药物安全性评价时，临床医师及毒理学家所关注的对象也不应为某一群体，而是单个的患者。临床用药应向个体化用药（individualized medicine）的方向发展。遗传药理学家通过药物毒副反应发生机制的研究找出其相关的基因型及表现型，并通过生物学标志物筛选出发生毒副反应的高危人群或个体，供医师临床用药时参考和决策。 3基因技术进入药物毒理学各个研究领域 （1）转基因动物药物毒性筛选模型 （2）基因点阵芯片技术用于研究药物所致 的基因表达模式的改变 （3）基因敲除技术用于阐明药物的毒性作 用机制 4药物毒性作用机制研究进一步深化 近年来在细胞周期调控、细胞凋亡、细胞癌变、信号转导、细胞发育及分化、细胞粘附和迁移等基本生物学过程中所取得的快速发展，为药物毒理学家提供了许多崭新的研究领域，如Shuey等运用5-氟尿嘧啶抑制胸苷酸合成酶导致细胞周期阻滞为中心机制建立了生理性药代模型，并用于评价其发育毒性，有效地解决了从动物实验外推到人时出现不确定性这一难题。 5毒代动力学已成为毒理研究中的重要组成部分 在毒性评价前进行毒代动力学试验的优点下： （1）有助于确定毒性试验的毒代动力学概况； （2）有助于选择合适的投药剂量、剂型及途径 （3）有助于评价和解释可能出现的毒性（无作用剂 量/中毒剂量，毒性作用机制）； （4）有助于进行动物和人之间的毒代动力学及毒性比较； （5）有助于在Ⅰ期临床试验时推荐用药起始剂量。 6 3Rs在药物毒理学研究中的应用 所谓3Rs是在生物医学实验中减少（reduction）、替代(replacement)和优化(refinement)使用实验动物的简称。20世纪70年代早期，由于实验动物使用量增加和动物保护运动的兴起，3Rs 研究引起了社会各界的极大关注。80年代初，著名生理学家Denid Smith在对3Rs 方面的调查研究基础上，发表了《动物试验替代物》(Altermatives to Animal Experiment)一书,他在书中对替代物所