课件：药物合成控制方法与策略.ppt

* * 　　10.2.4.5 羧基的保护 羧基通常用形成酯的方法保护。常见的有转变为甲酯、乙酯、叔丁酯、苄酯等。甲酯和乙酯可以用羧酸直接与甲醇或乙醇发生酯化反应，又可被碱水解。 叔丁酯可由羧酸先变成酰氯，再与叔丁醇作用，或者通过羧酸与异丁烯直接作用而得。它不能氢解，在通常条件下也不被氨解及碱催化水解。一般用对甲苯磺酸分解。 苄酯可由羧酸盐与氯化苄在碱性条件下反应而得, 它除了可在强酸性或碱性条件下水解，还可被氢解。 10.3 潜在官能团的应用 在药物合成方法学研究过程中，当选择性反应不能满足合成工作的需要时，开辟了导向和保护的方法，而导向和保护不可避免地带来“低效率”弊端，促使人们去寻找新的方法和策略。潜在官能团的应用就是一种完全不同的新策略。这种方法中，目标官能团的生成是由底物分子本身包含的一种低活性基团转变而来的，这种底物分子本身包含的低活性基团就称为潜在官能团（latent functional groups），或前体官能团（pre-function）。由潜在官能团转变而来的官能团称为目标官能团(goal-function)，其转化反应称为展示（exposition）。 潜在官能团的使用是先使前体分子的其他官能团发生所需要的反应后，再将潜在官能团转变成目标官能团的一种方法，即潜在官能团由两步反应组成，第一步是在分子的其他部位反应，第二步是将目标官能团从潜在官能团展示出来。利用潜在官能团策略可以使分子进行一些在目标官能团存在时通常无法进行的反应，这一策略的使用可避免保护基的使用。潜在官能团应具备下列条件： （1）???? 原料易得； （2）???? 反应活性低，对尽可能多的试剂保持稳定； （3）???? 能经选择性或专一性反应展示出来且条件要温和； （4）??可作为一个以上目标官能团的潜在者（即多重潜在官能团）。 10.3.1 烯烃作为潜在官能团 由于烯烃双键对多种试剂不敏感，底物分子可以带着双键发生多步合成反应而双键本身不受影响，同时双键又存在许多展示反应，可将其转化为多种目标官能团，因此双键是一个十分有用的潜在官能团。 开链烯烃展示为羰基的方法有臭氧氧化还原法、OsO4氧化法和过氧化物环氧化等，用下式表示： 开链烯烃作为羰基的潜在官能团应用最多的是末端烯烃。 例1：试设计 的合成路线。 ? 合成： 逆合成分析： 在这里烯烃展示出来的是羧酸。 例2：试以 合成 。 ? 逆合成分析： 分析：在逆合成分析中，若回推至中间体1时即dis，所得的合成等效剂 BrCH2COCH3属于活泼亚甲基化合物，在碱性催化剂催化下，它不可能成为起始 原料3合适的烃基化试剂，而会发生自身缩合生成 。故实际使用它的前身，用烯键作为酮基的潜在官能团。 合成： * MCPBA：间氯过苯甲酸 与直链烯烃相比，环烯烃是更有合成价值的潜在官能团。双键被氧化后生成的两个羰基都保留在同一分子中，并能进一步参与各种反应。合成上用得最多的是环己烯及其衍生物，因为环己烯及其衍生物可由Diels-Alder反应立体专一性地制得，而且它被氧化后得到1,6-二羰基化合物，进一步发生分子内缩合后可得到环戊烯衍生物。这一反应把六元环转化为五元环，因此在合成上应用非常广泛，尤其是天然化合物的合成。例如： 另外，在稠环体系中，环烯烃往往被作为中环和大环的潜在官能团。例如： 10.3.2 羰基作为潜在官能团 羰基因能发生Wittig反应生成烯烃，故羰基可作为烯烃的潜在官能团。 例如单环倍半萜类化合物 的合成，若直接将目标分子dis为 Diels-Alder反应的两个组分，由于亲双烯体分子中存在三个不同的双键，在实际的合成过程中，将产生三种环加成位置异构产物： 为了使D-A反应在亲双烯体指定的部位发生，可将亲双烯体中的某一个烯键转化为它的潜在官能团——羰基，既可以避免多种位置异构体产物的生成，也进一步提高了反应的化学选择性和区域选择性。由于具有吸电子基的亲双烯体的D-A反应收率较高，因此使用羰基作为烯键的潜在官能团还可以明显提高合成收率。 10.3.3 羧基（酯基）作为潜在官能团 羧基（或酯基）有时可以作为醛基的潜在官能团，其展示反应如下： ? 例如，下列目标分子为一分子内缩酮，其合成路线设计中，既要应用官能团保护的控制策略，也要应用羧基（或酯基）作为醛基潜在官能团的控制方法。 合成