课件：临床fib.ppt

* 静止态HSC主要功能: (1) 参与细胞外基质的合成和降解 :ECM的主要来源(胶原: 表达低, 且合成Ⅳ胶原Ⅲ胶原Ⅰ胶原型; FN、LN等糖蛋白成分，以及硫酸软骨素和透明质酸等蛋白多糖). 正常情况下，肝脏ECM的合成和分解是处在一个动态平衡中, HSC能分泌多种MMP降解各种细胞外基质 ,TIMP-1防止胶原过度降解. (2) 参与Vit A的代谢和贮存（体内40%-70%的视黄醛类都存在于其中) 视黄醛在小肠内酯化后由乳糜微粒 淋巴管 肝细胞摄取乳糜微粒的视黄醛酯，与特异的视黄醛结合蛋白结合 转运 邻近的HSC (维生素A为脂溶性维生素，包括视黄醇、视黄醛、视黄酸) (3) 表达细胞因子及受体:正常情况下，HSC可以分泌一些细胞因子 (肝细胞生长因子HGF , TGF-b, PDGF, TGF-b1Ⅱ、Ⅲ型受体, PDGF受体的a亚单位 ) (4) 参与肝窦血流调节:直接调节肝血窦的微循环，从而影响着肝脏的血流分布和门静脉压力 静止态HSC 激活态HSC (myofibroblast, MFB) ?-SMA, ECM (主要 type Ⅰcollage) HSC 增殖 肝细胞受损 丝裂原 KC SEC, 血小板 巨嗜 cell 等 TGF-? PDGF等 表达 Na+大量进入 促HSC增殖 单核细胞区化因子 (MCP-1)表达增加 胞浆Ca+增加 HSC激活 TGF- ?, PDGF等 及相应多种受体 Vit A脂滴 消失,胞突伸展,细胞星状 细胞大量增生，向肝损伤部位迁徙 释放 HSC活化通路: 活化是HSC与KC、HC、SEC相互作用的结果 PDGF (最强大的促进HSC分裂和增生的细胞因子 ) Ras PDGF的b受体 细胞外信号调节的激酶 (ERK ) 激活 激活 C-fos表达增加 启动HSC的增生 干扰ERK的激活可以阻断PDGF引起的HSC活化 磷脂酰肌醇-3激酶 (PI-3K) 转录信号传递激活因子 (STAT) PDGF信号途径 TGF-b信号途径 TGF-b(已知最强大的促进HSC激活和分泌ECM的细胞因子) TbR Smad 向细胞核内转移 随后发生转录反应 Ras/ERK 2) Hepatocyte (HC, 70%-80%)在肝纤维化中的作用: (1) 过量表达 collagen 　　　　　　　　FN: 启动肝纤维化作用 　　　　　　　　LN: 肝窦的毛细血管化 (２) 表达MMP-3的能力下降 (３) 表达：　TGF-? (最强的collage合成刺激因子) LTBP (ECM成分, 激活TGF-?) (４) 表达ECM受体，为ECM受体（整合素integrin)的 主要来源 细胞外基质-整合素-细胞骨架 (与胞内信号途径相连) 通过Ras途径激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK) MAPK激活后通过调节基因表达等改变细胞行为, 参与HSC的增殖、收缩、粘附及迁移的调节. 跨膜受体整合素在肝纤维化发生发展中的作用已成为当前研究的一个热点 (５) HC裂解 tPA（纤溶酶原激活物）: 抑制ECM降解. 纤溶酶原激活物 包括组织型和尿激酶型（PA– tPA 和 uPA） t PA主要参与纤溶过程 (６) 表达细胞间黏附分子-1 (ICAM-1, 炎症反应中最重要因子) : ICAM-1 LFA-1 (淋巴细胞功能相关性抗原) 炎性细胞聚集 结合 3) 窦内皮细胞 (SEC) SEC Ⅳ型 collagen, FN 释放炎性因子 (PDGF, HGF, ) 激活 HSC Kupffer cell (KC)：最大的巨嗜细胞 HC损伤 激活 HSC 释放细胞因子 (PDGF, TGF-?1) KC 激活 4. 细胞因子 概念: 由细胞分泌的调节细胞功能的多肽. 影响肝纤维化发生发展的细胞因子: PDGF， TGF-?1, TNF-?, IL-1, IFN TGF-?: TGF-?: 调节细胞的增殖、分化、粘附、移行和凋亡， 在生物发育及组织修复过程中起重要作用的多肽. 在肝纤维化中的作用: 它可促进细胞外基质的合成和分泌，减少细胞外基质的降解，且与病理上肝纤维化程度相平行。 哺乳动物组织中TGF-β种类: TGF-β