课件：脓毒症失和谐现象及对策.ppt

急性胰腺炎患者20例，重症患者相较于轻症患者，入院后前3天血浆IL-6及IL-10的水平显著升高。IL-6及IL-10两种促炎及抗炎细胞因子间具有明显相关性。死亡患者的IL-6及IL-10水平明显高于存活患者。手术干预患者的IL-6水平高于未手术者，而IL-10明显变化。IL-6及IL-10水平可作为急性胰腺炎严重程度的联合预测因子。 * 在29例连续入组的严重脓毒症或脓毒症休克患者中，在进入ICU的头24小时分别监测17种血浆免疫介质，方法采用Bio-Plex Human Cytokine 17-Plex Panel (Bio-Rad). 12例患者死在了ICU，其中8例因为头72小时MODS死亡。3中促炎介质（IL-6、IL-8、MCP-1）和一种抗炎介质（IL-10）在这些患者中明显升高。我们用多元回归分析方法，用这些细胞因子联合评分，来更好地预测死亡率。根据3种介质（IL-6、IL-8和IL-10）的75百分位（P75）值，将患者分为两组。至少一种白介素的值高于P75，给予1分。3者都低于P75记0分。 * 在HLA—DR／CD+明显恢复和存活的患者，促炎细胞因子TNF—a、白细胞介素一6(II 一6)不但没有被调高，反而明显下降；相反，在HLA—DR／cD 仅能有限恢复且死亡的病例却显示促炎细胞因子持续上升，而抗炎细胞因子(IL一10、IL一13)在两组病例变化的差异均不显著。显然，上述结果是CARS假说所不能解释的。我们还无法解释这些结果, 但有理由质疑:影响脓毒症患者免疫状态的基本因素是否果真象CARS 假说所描述的那样, 主要取决于促炎细胞因子与抗炎细胞因子平衡, 以及逆转免疫抑制是通过上调促炎细胞因子或下调抗炎细胞因子来实现的吗? * * 乌司他丁是从健康男性尿液中提取的完整的乌司他丁。图示是乌司他丁分子结构 临床上大家很熟悉的抑肽酶，是最先发现具有Kunitz结构的蛋白质。后来又陆续发现很多同源蛋白质都具有类似的结构，因此统一称为Kunitz蛋白酶抑制剂。抑肽酶是从牛肺中提取的，容易引起过敏反应，后来因为可能与肾毒性相关而被停用。乌司他丁无免疫原性，安全性更高 乌司他丁有两个Kunitz结构域，存在多种酶结合位点。它对酶的抑制作用具有广谱性、同时性和放大性。两个功能区具有很广的抑酶谱，且不完全重叠，能同时独立抑制多种酶的活性。其代谢产物也具有很强的抑酶活性。 乌司他丁不只是蛋白酶抑制剂，它还有两条糖链。 O-硫酸软骨素糖链：与细胞、钙、TSG-6结合，稳定溶酶体膜，避免溶酶体酶溢出引起细胞分解 ；抑制炎性细胞因子释放 N-糖链：调节内皮细胞与单核细胞、粒细胞、淋巴细胞的结合力。改善微血管堵塞，减轻毛细血管通透性，改善微循环。 ITUTIP001 * UTI 可抑制多种丝氨酸蛋白酶，如胰蛋白酶、糜蛋白酶、粒细胞弹性蛋白酶、组织蛋白酶、纤溶酶等，而且对磷脂酶和透明质酸酶也有抑制作用。其中，乌司他丁对粒细胞弹性蛋白酶的抑制活性最强。弹性蛋白酶在炎症反应，组织损伤中起着重要的作用 * A2——抗霉素A诱导的L2细胞。抗霉素A可诱导NAG从L2细胞释放。NAG——Ｎ-乙酰-β-葡萄糖苷酶，一种溶酶体酶，肾损伤一个极为敏感的指标。 这是一个体外试验，抗霉素A可诱导L2细胞释放NAG，NAG是一种溶酶体酶，加入乌司他丁后，释放率明显下降，提示乌司他丁可以稳定溶酶体膜，并且具有剂量依赖效应3000U/ml较1000U/ml乌司他丁的效果更明显。 * MDA——丙二醛。具有细胞毒性 * * * * * * * * * 主要信息2的故事点：乌司他丁抗炎机制 1. Caroline M, et al. Journal of Cell Science 116, 1863-1873(2003) 2. Naohiro Kanayama, et al. BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS 238, 560–564 (1997) 3. Hidenori Matsuzaki, et al. CLINICAL AND DIAGNOSTIC LABORATORY IMMUNOLOGY, Nov. 2004, p. 1140–1147 4. Seiji Kanayama, et al. Journal of Endotoxin Research 2007 13: 369 Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca+ Ca2+ Ca2+ TNF-a 刺激因子 Ca2+ ERK1/2 磷酸化 NF-кB/Egr-1活化 TNF-a/IL-1? TNF-a TNF-a TNF-a TNF-a TNF-a 硫酸软骨素糖链 结合Ca2+ 结合细胞