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课件:药物代谢反应.ppt
四、水解反应 具有酯和酰胺类药物在体内代谢的主要途径:在体内代谢生成相应的酸及醇或胺: 可在酯酶和酰胺酶的催化下进行 也可以在体内酸或碱的催化下进行非酶水解。 体内酯酶水解有时具有一定选择性,有些水解脂肪族酯基,有些只水解芳香羧酸酯。 如可卡因在体外用人肝脏酶催化水解时,只水解芳香羧酸酯基,不水解脂环羧酸酯基;而在体内正好不同,主要水解脂环羧酸酯基。 第Ⅱ相生物转化又称结合反应,是在酶的催化下将内源性的极性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合到药物分子中或第Ⅰ相的药物代谢产物中。 通过结合使药物去活化以及产生水溶性的代谢物,有利于从尿和胆汁中排泄。 第四节 第Ⅱ相的生物转化 结合反应分两步 内源性的小分子物质被活化,变成活性形式; 经转移酶的催化与药物或药物在第Ⅰ相的代谢产物结合,形成代谢结合物。 药物或其代谢物中被结合的基团通常是羟基、氨基、羧基、杂环氮原子及巯基。 对于有多个可结合基团的化合物,可进行多种不同的结合反应,如对氨基水杨酸。 一、葡萄糖醛酸的结合 和葡萄糖醛酸的结合反应是药物代谢中最普遍的结合反应,生成的结合产物含有可解离的羧基和多个羟基,无生物活性,易溶于水和排出体外。 葡萄糖醛酸的结合反应共有四种类型—O-,N-,S-和C-的葡萄糖醛酸苷化。 二、硫酸酯化结合 硫酸酯化后产物水溶性增加,毒性降低,易排出体外。 是在磺基转移酶的催化下,由体内活化型的硫酸化剂3′-磷酸腺苷-5′磷酰硫酸(PAPS)提供活性硫酸基,使底物形成硫酸酯。 参与硫酸酯化结合过程的基团主要有羟基、氨基和羟氨基 acetaminophen 酚羟基在形成硫酸酯化结合反应时,具有较高的亲和力,反应较为迅速。如支气管扩张药沙丁胺醇(salbutamol),结构中有三个羟基,其中只有酚羟基形成硫酸酯化结合物,而脂肪醇羟基硫酸酯化结合反应较低,且形成的硫酸酯易水解成为起始物。 三、氨基酸的结合 含羧酸类药物在体内的主要结合反应。包括芳香羧酸、芳乙酸、杂环羧酸。 氨基酸为内源性的氨基酸或是从食物中的氨基酸,以甘氨酸的结合反应最为常见。 在有些情况下,羧酸和辅酶A形成酰化物后,才具有药理活性或成为药物发挥活性的形式。 也有的直接参与体内的某些转化反应。 如布洛芬其S-(+)-异构体有效,R-(?)-异构体无活性。在体内辅酶A选择性地和R-(?)-异构体结合,不和S-(+)-异构体结合。 Ibuprofen 四、谷胱甘肽结合 谷胱甘肽是含有硫醇基团的三肽化合物。硫醇基(SH)具有较好亲核作用,在体内起到清除代谢产生的有害亲电性物质的作用。 此外,谷胱甘肽还有氧化还原性质,对药物及代谢物的转变起到重要的作用。 谷胱甘肽的结合反应主要有亲核取代反应(SN2)、Michael加成反应及还原反应。 五、乙酰化结合 乙酰化反应是含伯氨基、氨基酸、磺酰胺、肼、酰肼等基团药物或代谢物的一条重要的代谢途径。 前面的几类结合反应都是使亲水性增加、极性增加,而乙酰化反应是将体内亲水性的氨基结合形成水溶性小的酰胺。 乙酰化反应是体内外来物的去活化反应。 乙酰化反应是以乙酰辅酶A作为辅酶,在酰基转移酶的催化下进行的。 六、甲基化结合 甲基化反应是药物代谢中较为少见的代谢途径,但是对一些内源性物质如肾上腺素、褪黑激素等的代谢非常重要。 甲基化反应多是降低被结合物的极性和亲水性。 只有叔胺化合物甲基化后生成季铵盐,有利于提高水溶性而排泄。 甲基化反应一般不是用于体内外来物的结合排泄,而是降低这些物质的生物活性。 甲基化反应是在甲基转移酶的作用下以S-腺苷-L-甲硫氨酸为辅酶进行的反应。 SAM 后面内容直接删除就行 资料可以编辑修改使用 资料可以编辑修改使用 主要经营:网络软件设计、图文设计制作、发布广告等 公司秉着以优质的服务对待每一位客户,做到让客户满意! 致力于数据挖掘,合同简历、论文写作、PPT设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面,打造全网一站式需求 * * * * 基本要求 掌握:有关概念。 熟悉:药物代谢的酶;药物代谢的第Ⅰ相和第Ⅱ生物转化。 了解:药物代谢在药物研究中的作用。 第十四章 药物代谢反应 第一节 概述 药物代谢是指在酶的作用下将药物(通常是非极性分子)转变成极性分子,再通过人体的正常系统排出体外的过程。 药物进入机体后,产生两方面作用 药物对机体:药效和毒性; 机体对药物:药物的处置,包括吸收、分布、排泄和代谢。 药物的代谢通常分为两相: 第Ⅰ相--官能团化反应:在酶的催化下对药物分子的进行氧化、还原、水解和羟化等反应,在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团,如羟基、羧基、巯基和氨基等。 第Ⅱ相--结合反应,将第Ⅰ相中产生的极性基团与体内的内源性成分,如葡萄糖醛
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