课件：肿瘤骨转移金尔力.ppt

在发现降钙素后，对降钙素的研究和开发速度非常的快。1968年，在人们知道了人降钙素的氨基酸的序列后，马上成功地进行了人工合成。1969年，Niall测定出鲑鱼降钙素的氨基酸序列，同年，Guttmann博士成功地进行了人工合成，密盖息随之应运而生。 1961年加拿大生理学家Copp在动物实验中发现了一种能够降钙的激素，并命名为 Calcitonin（降钙素）。后来，其他学者进一步证明，在哺乳类如人和猪降钙素由甲状腺滤泡旁细胞分泌，在低等动物如鱼和鸟类则由腮腺分泌。 至今已经发现了15多种降钙素。降钙素在结构上有一 个共同特点，都是由32个氨基酸组成的多肽。鲑鱼降钙素有一半的氨基酸与人降钙素不同，活性是人降钙素的50多倍。在所有的降钙素中，鲑鱼降钙素的生物活性最高，密盖息是人工合成的鲑鱼降钙素。 很多人不清楚降钙素治疗骨质疏松的机理，问“人家都提倡补钙，你怎么还要降钙？”降钙素与活化维生素D和甲状旁腺素为调钙激素，共同维持血钙的平衡。降钙素降的是血钙，固定骨钙，主要机理是通过抑制骨的溶解和吸收。另外，降钙素还是一种重要的神经递质，可以控制疼痛。 ? 骨重建包括骨吸收和骨形成两个过程，破骨细胞参与骨吸收，成骨细胞参与骨形成，共同组成一个骨重建单位。在同一时刻，人体有一百多万个这样的骨重建单位处于激活状态，对骨进行重建。图中显示的是一 个破骨细胞在骨小梁表面对骨进行溶解和吸收。 ? 破骨细胞表面存在大量降钙素受体，一个破骨细胞上大约有一百多万个高亲和力的降钙素结合点位，因此破骨细胞对降钙素十分敏感。降钙素通过与降钙素受体结合来抑制破骨细胞，从而起到抑制骨溶解和骨吸收的作用，并可以减少过度增高的骨重建。 ? 这是在体外实验中电镜下观察到的破骨细胞的两张照片。在给予鲑鱼降钙素前，破骨细胞肥大饱满，有很多突触，膜内线粒体数量多，细胞充满活力。给予鲑鱼降钙素15分钟后，可见破骨细胞明显皱缩，突触消失，胞膜形成毛刺状，线粒体消失，细胞失去活性。 ? 鲑鱼降钙素减少骨吸收的另一个机理是减少破骨细胞的数量。干细胞生成破骨细胞前体，再转化为破骨细胞，被激活后进行骨吸收。降钙素可以阻止破骨细胞前体向破骨细胞的转化，从而减少破骨细胞的数量。但降钙素不像二磷酸盐那样杀死破骨细胞，更安全。 ? 降钙素在人体对骨形成的作用还不是十分清楚。体外实验显示，降钙素可以刺激成骨细胞增值，给予降钙素后，碱性磷酸酶水平升高提示成骨细胞活性提高。有一些动物实验支持降钙素促进骨形成的作用，但还没有有关方面的临床报道。 ? 降钙素通过抑制骨溶解及改善骨结构可以长期缓解疼痛，但降钙素的快速、强效镇痛作用却是中枢神经性的。实验表明，降钙素可以提高内源性镇痛物质—?-内啡肽的水平。有一些学者提出其它的可能镇痛机制如调节神经细胞内钙离子浓度和抑制前列腺素合成。 ? 破骨细胞有很多降钙素受体，实际上在其它组织中也存在降钙素受体。动物实验显示，给予同位素标记的鲑鱼降钙素后，下丘脑的降钙素结合点位的浓度特别高，也就是说，这里存在着大量的降钙素受体。众所周知，下丘脑对疼痛的调制起重要作用。 ? 给大白兔脑内注射生理盐水，疼痛阈值没有变化。但给予鲑鱼降钙素后，疼痛阈值很快升高，而且幅度很大。疼痛阈值升高表明机体对疼痛的敏感程度下降，证明给予的药物有镇痛作用。 有人又会提出这样一个问题“降钙素会不会引起低钙血症？”事实上，很多临床试验证明，降钙素不会将血钙降的过低。在一项临床试验中，16位高钙血症病人接受鲑鱼降钙素治疗，每日肌注100IU，治疗一个月，治疗后血钙降低，但基本都在正常范围。 骨质疏松的形成有一个漫长的过程，对它的治疗也须长期进行。出于经济方面的考虑，国内专家建议：用注射剂第一周每日50IU，第二周后隔日或隔2日50IU，疗程3个月；用鼻喷剂第一周每日200IU，第二周后隔日一喷，疗程6个月以上，如有条件最好每日用药。 以上介绍了密盖息在骨质疏松治疗中的应用。在其它方面，密盖息还可以用于治疗肿瘤骨转移引起的溶骨性疼痛和高钙血症，镇痛用药剂量一般是治疗骨质疏松用药量的一倍，病情严重时可以采用静脉滴注的方法。密盖息对Sudeck‘s病和急性粉碎性骨折所致的疼痛也有良好的效果。 ? 以降钙的活性计算鼻喷剂的生物利用度是注射剂的一半。与注射剂相比鼻喷剂的镇痛效果又如何呢？临床试验表明，鼻喷剂的效果与等量注射剂的镇痛效果一样好。有些实验显示，鼻喷剂的效果甚至更好，这可能与鼻喷给药后脑底组织浓度升高更快、更高有关。 ? 金尔力鼻喷剂具有和安慰剂相似的安全耐受性。与注射剂相比，副作用不仅少，而且一般都很轻微，少见肠胃道症状，没有发现过过敏反应。确定的疗效、简单方便的使用方法以及良好的安全耐受性提高了病人的依从性。 降钙素的副作用与给药的方式和剂量有关。注射给药面部潮红较为常见，剂量高或病人对降钙素特