新药临床前安全性评价研究导论.ppt

新药的毒代动力学研究 毒代动力学对毒理研究本身和临床研究的安全性都具有重要的价值：是非临床试验设计的组成部分，可提高毒理学资料的价值，评价这些结果与临床安全性之间的关系。 目前国内已具备这方面研究的能力和条件，关键是对其价值的认识和管理的要求。 应鼓励创新药物进行毒代动力学研究。 口服3种制剂，剂量相同，而血药浓度曲线迥异，由于3种制剂的生物利用度速率不同。制剂I的速率太大，制剂II适中，制剂III的速率太小 动物病理学检查和评价 是用形态学的观察方法，研究药物对受试动物的组织和细胞的病理性损伤（部位、性质及程度、发生过程和转归），推断该药对人体的主要毒性靶器官、最低毒性剂量、有无蓄积毒性及损害恢复时间等。 是安评中全面细致、直观反映机体结构状态和药物对机体影响的关键检查内容。但主观性相对较强。 应加强病理学研究和评价的系统性和质量控制（动物、研究者、SOP等）。 说明书药理毒理内容的取舍 原则上 是临床内容的补充, 应有助临床安全、有效用药（包括用药选择时的利弊权衡）。 具体内容 药理作用：“严进”，应以临床药理为主，非临床为辅，后者内容取舍严格要求，避免临床疗效的误导。 毒理研究：“宽进”，只要是不能或目前难以用人体试验体现的非临床毒性研究结果（如三致、某些长毒等）的内容都应收入（有些是针对非常规用药状态可能出现的毒性）。 新药临床前特殊毒性评价 新药临床前安全性评价之三 特殊毒性研究的意义 1、特殊毒性主要研究药物可能对遗传物质的损伤，这涉及到子孙后代的问题 2、特殊毒性除了与遗传物质有关外，还可能与肿瘤、衰老及畸胎的发生等有关。 新药安全性评价研究的内容 特殊毒性试验： 1. 遗传毒性试验 鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验(Ames试验) 大肠杆菌突变性试验 姊妹染色单位互换试验 骨髓细胞遗传学试验 体内细胞遗传学试验 体外突变试验 体内微核试验 2. 生殖毒性试验 一般生殖毒性试验 (第一阶段试验) 致畸敏感期试验(第二阶段试验) 围产期－哺乳期毒性试验(第三阶段试验) 3. 致癌试验 4. 药物依赖性试验 5. 过敏性试验（ 全身过敏试验、 皮肤过敏试验、 光敏试验） 全程式新药安全性评价研究新模式内容之三 药物临床,上市后安全性再评价 临床前研究结果并不能完全推测临床研究结果，动物模型也不能完全复制出人身上发生的疾病。 临床中存在联合用药产生药物相互作用问题。 药物在临床使用中发现毒副作用，需进行毒性机制研究寻找解毒药物。 部分试验可以在药物进行临床研究中才开始进行。 临床研究中有时会出现药物引起的特异质毒性反应。 特需药品免做临床前安全性评价研究的药物。 药物临床,上市后安全性再评价主要内容 1.药物毒性作用靶器官、药物毒性作用模型的研究 解决由于模型不合适而发生的不良反应，重新设计动物模型评价药物的毒性作用。 2.药物毒性作用机制研究 解决小概率毒性作用药物的不良反应，评价没有动物模型不良反应药物的毒性作用。 3.联合用药的作用机制筛选研究 解决临床上由于联合用药而发生的不良反应。 4.根据新药特点，可在临床阶段提供新药安全性资料 　致癌性试验和III段生殖试验，一般可以在申报NDA时提供其研究资料。 四.新药临床前安全性评价的管理规范 新药安全性评价要符合GLP规范 GLP－Good Laboratory Practice for Non-clinical Laboratory Studies的英文缩写，即“药品非临床研究质量管理规范”。 美国FDA规定：凡不符合GLP规范的实验室，没有资格从事新药安全性评价，其所提供的安全性试验资料，FDA概不受理。 我国SFDA规定：药品管理法第三十条规定药物的非临床安全性评价研究机构和临床试验机构必须分别执行药物非临床研究质量管理规范(GLP)和药物临床试验质量管理规范(GCP)。 自本世纪70年代末以来，GLP已成为国际上从事新药安全性研究实验室共同遵循的规范。 一.新药安全性评价研究－GLP规范 GLP规范制定的目的 安全、有效、稳定和可控是新药研发过程中需要研究的四个基本问题。其中非临床前安全性评价是决定新药能否进入临床试验的关键因素之一。 临床前安全性评价的目的是： 提供新药对人类健康危害程度的科学依据，预测上市新药对人体健康的危害程度。 提高药物非临床研究的质量，确保实验资料的真实性，可靠性，保证人们安全用药。 为了向申报部门提供非临床研究资料，获得FDA 或SFDA所管辖产品的