中试试验方案.doc

浙江大为药业有限公司中试试验方案 方案编写人： 时间： 目录 1 试验项目小组成员与职责 2 试验目的 3 产品试制项目内容简介 4 产品试制项目工艺技术方案 5 试验项目安全风险评估和事故应急预案 6 产品试制场所选址 7 试验项目环境、安全性论证 8 产品试制方案变更 9 产品试制项目相关文件编制计划 10 中试车间生产装置的设计与设备安装 11 产品试制项目进度安排 试验项目小组成员与职责 1 组长：王具明 2 副组长：、汪部长、慕龙治、朱立荣、柴志善 顾正辉 3 组员：操作工人10名 职责分配如下： 人员 职责 王具明 负责编制中试产品的工艺规程、安全标准操作规程、岗位操作法及事故应急救援预案。 汪部长 负责编制中试项目生产计划编制并提出物料采购计划、合理调配人员。 慕龙治 负责工程设备选型。 朱立荣 负责工程设备采购。 柴志善 组织环境及安全性论证。 顾正辉 负责开工前的设备检查确认。 试验目的 1 本次试验通过对小试产品的放大研究，获得产品有关工艺、设备相关技术参数及中间产品质量可控的检验标准，为今后公司申报药品批文及商业化大生产以及药政部门的现场核查做好基础技术工作。 2 本次试验通过对小试产品的放大研究，为保证今后该品种的商业化大生产在安全、环境保护方面能够符合国家法律法规和国家相关标准规范，为今后该品种商业化大生产装置能通过国家相关部门的安全、环保评价。 三、产品试制项目内容简介 本次中试品种为硝苯地平、苯酰甲硝唑，硝苯地平是第一代钙拮抗剂，为抗高血压、防治心绞痛药物，是20世纪80年代中期世界畅销的药物之一。该药的特点是：起效快，峰／谷比值高，导致了神经体液活化，经多年临床使用，该药的疗效得到了肯定。硝苯地平在价格上也占据了强有力的优势。尤其近几年来，市场上硝苯地平缓释片、控释片销售量呈逐年上升趋势，原料药硝苯地平供需量也在上升。苯酰甲硝唑是治疗抗滴虫和抗感染的药物，其国内市场生产厂家不多，通过调研发现，南非等第三世界国家需求较大，有一定市场价值。 四、产品试制项目工艺技术方案 1 硝苯地平工艺技术方案 1.1 化学反应过程及生产流程图 1.1.1 化学反应过程 邻硝基苯甲醛 乙酰乙酸甲酯 氨水 硝苯地平 151.1 116.1 17.03 346.34 1.1.2 .工艺流程图 邻硝基苯甲醛甲 醇 邻硝基苯甲醛 甲 醇 氨 水 乙酰乙酸甲酯 冰醋酸 硝苯地平 环 合 离心甩滤 精制脱色 结晶甩滤 热过滤除炭 干燥粉碎 混合包装 活性炭 吡 啶 无水 乙醇 精母液 回收 硝苯地平 结晶分离 蒸馏 粗母液 回收 乙醇 套用 回收 甲醇 蒸馏 套用 1.2 工艺过程 1.2.1 环合工艺过程 1.2.1.1 投料配比及投料量 名称 投料量 分子比 邻硝基苯甲醛 6 1.0 乙酰乙酸甲酯 120L (129.43 2.7786 氨 　水 44±4L (39.6±3.6 0.7259 甲　醇 170L (134.56 10.7519 冰醋酸 880mL (0.92kg 0.0392 吡　啶 1260mL (1.24kg 0.0399 备注：根据批混量，邻硝基苯甲醛投量可以在60±4 kg 1.2.1.2 工艺过程 确认环合罐完好、罐内清洁、无上批残留物，关闭下口阀门，打开环合回流冷凝器冷却水进出水阀，确认冷却水畅通。打开环合罐的投料口，将计量无误的60kg邻硝基苯甲醛投入罐内，随后，将甲醇计量罐内已备的80L甲醇先放入罐内，再将乙酰乙酸甲酯计量罐中已备好的120L乙酰乙酸甲酯先放入罐内一半即60L，再将用量筒计量的880mL冰醋酸和1260mL吡啶投入罐内，封闭投料口，启动搅拌，打开夹套蒸汽阀加热，加热至40±3℃止，保温搅拌0.5小时。保温毕，将乙酰乙酸甲酯计量罐内剩余的60L乙酰乙酸甲酯放入反应液中，再继续加热升温至75±5℃，将氨水计量罐内备好的44L氨水分七次加入反应液中：首次加入14L，以后各次加入5L，前六次加入氨水后各保温回流1小时10分钟，最后一次加入氨水后保温回流2.5小时。保温回流毕，将甲醇计量罐中的90 1.2.2 精制 1.2.2.1 投料配比及投料量 名　称 投料量 重量比 硝苯地平粗品 56±10 1.0 无水乙醇 560±100 10.0（V/W） 活性炭 2 0.036（W/W） 1.2.2.2 精制工艺过程 确认粗品精制罐完好，罐内清洁、无上批残留物，关闭下口阀门，打开粗品精制罐回流冷凝器阀和冷却水进出水阀，确认冷却水畅通。向无水乙醇计量