课件：局灶节段性肾小球硬化症.ppt

非甾体类抗炎药相关性急性肾损伤 一、前言 非甾体类抗炎药（NSAIDs）是目前世界上使用最广泛的药物之一，一般认为NSAIDs有很好的临床治疗风险-效益比。但近年研究发现，在老年患者或合并血容量不足、慢性肾脏病（CKD）、低蛋白血症及联合用药的患者，NSAIDs可通过不同机制诱发多种类型的肾脏损伤。 流行病学 NSAIDs为非处方药，普遍认为其安全性好，据估计，每天有超过3千万人在使用NSAIDs，但有研究表明，即使治疗剂量的NSAIDs也能引起肾功能损害。在美国，使用NSAIDs的患者有1%-5%（超过200万患者）出现肾脏不良反应。 流行病学 肾毒性药物为AKI的独立危险因素，在所有的急性与慢性肾损伤中，肾毒性物质诱导者占50%，肾毒性通常与缺血性AKI同时发生，其发病率占住院患者的2%-5%，占重症监护室（ICU）患者的10%-15%。使用NSAIDs的患者AKI的发病率较未使用者高3倍多。NSAIDs相关性AKI占所有AKI的7%，占药物相关性AKI的35%。NSAIDs中吲哚美辛最易诱发AKI，塞来昔布的肾毒性比吲哚美辛、布洛芬及罗非昔布小，阿司匹林则被认为最安全。 流行病学 值得注意的是，NSAIDs相关性肾损害的发病率随着年龄的变化而改变，儿童的发病率最低；健康成年人的发病率不足1%，但随着年龄的增长而增加；老年人的发病率较高，65岁的患者，在初次使用NSAIDs的45d内AKI的发病率为0.5%。因此，随着全球老龄化的发展，NSAIDs相关性AKI应该引起临床医师的高度重视。 发病机制 肾脏前列腺素（PG）合成受到抑制是NSAIDs相关性AKI的主要发病机制。PG由环氧合酶（COX）催化花生四烯酸（AA）生成，NSAIDs通过抑制COX可逆性的抑制PG的生成。 COX与NSAIDs COX主要由COX-1及COX-2两种同工酶，两者均可催化AA生成PG及血栓素。目前推测COX存在第三种异构体COX-3，它可能是对乙酰氨基酚的作用靶点。一般认为，COX-1普遍表达于肾脏组织，而COX-2只表达基础水平，仅在受到急、慢性炎症刺激或其它病理状态时表达增加，但目前有研究表明，COX-2也普遍表达于肾脏，以肾脏髓袢升支粗段和致密斑为主，肾髓质间质也有表达。 COX与NSAIDs 非选择性NSAIDs同时抑制COX-1及COX-2，选择性COX-2抑制剂主要抑制COX-2，因为COX-1与COX-2均普遍表达于肾脏，所以选择性COX-2抑制剂与非选择性NSAIDs一样具有肾毒性。 PG合成受抑制 肾脏PG的主要作用是扩张入球小动脉，维持 肾血流量和肾小球虑过率（GFR）。在生理状态下，肾血流量受PG的影响很小，但在肾脏持续收缩或肾血流量减少时，为了维持GFR，PG合成增加。病理状态下PG代偿性合成增加的常见原因包括：CKD病史，血容量不足（由于强化利尿或者呕吐、腹泻等）或有效循环血容量不足（如心力衰竭、NS及肝硬化等），高尿酸血症伴随持续动脉收缩；在这些病理状态下，PG通过减少肾小球 阻力而维持肾血流量及GFR，NSAIDs的使用 导致PG扩张入球小动脉的作用被阻断，管周血 流量减少，增加了缺血性及型肾小管坏死（ATN） 及其他肾毒性药物（如氨基糖苷类、两性霉素B、 羟乙基淀粉及造影剂等）相关性肾小管损伤的风 险。有研究发现，大于65岁的老年人使用NSAIDs 时AKI的发病率较正常人群高58%。最近一项前 瞻性的研究也表明，肾功能正常的类风湿关节炎 （RA）患者长期服用NSAIDs并不会诱导其肾功 能恶化，但是对于CKD4期或者5期的RA患者， 长期慢性使用NSAIDs会加速其肾功能恶化。 AKI 肾脏PG合成受到抑制后主要引起以下 两种AKI: 1.血流动力学紊乱介导的AKI（如ATN），肾脏 入球小动脉收缩或出球小动脉扩张，肾血流量 减少，肾小球内压力减低； 2.免疫紊乱介导的AKI （如AIN），可合并肾脏 结构的损伤，如微小病变型肾病（MCN）及嗜 酸性粒细胞浸润。NSAIDs相关性AIN发病机制 仍未完全阐明，目前认为可能与NSAIDs促进AA 合成白三烯，激活辅助性T细胞，进而介导的免 疫反应有关。NSAIDs还可与肾脏抗原结合或者 直接充当抗原与抗体结合后沉积于肾间质而引起 AIN。AIN的特征是弥漫性或局部淋巴细胞、浆 细胞、嗜酸性粒细胞浸润。NSAIDs相关性AKI 中，ATN是剂量依赖性的，而AIN是非剂量依赖 性的特质反应。最近有研究提出了另一种类型 的NSAIDs 相关性AKI：可逆性肾小管功能障碍， 其发病机制也是PG合成受到抑制，该研究认为 PG除了维持肾小球的灌注及调节致密斑的功能 外，还是调节肾小管功能的必须介质，因此PG