《高变异药物生物等效性研究技术指导原则征求意见稿》.docx

第PAGE10页 指导原则编号: 【 H 】 G C L 高变异药物生物等效性研究技术指导原则 （征求意见稿） 二〇一八年六月 目 录 TOC \o 1-3 \h \z \u HYPERLINK \l _Toc516485069 一、 概述 PAGEREF _Toc516485069 \h 2 HYPERLINK \l _Toc516485070 二、 研究总体设计 PAGEREF _Toc516485070 \h 3 HYPERLINK \l _Toc516485071 (一) 试验设计 PAGEREF _Toc516485071 \h 3 HYPERLINK \l _Toc516485072 (二) 样本量估计 PAGEREF _Toc516485072 \h 5 HYPERLINK \l _Toc516485073 三、 统计分析方法 PAGEREF _Toc516485073 \h 5 HYPERLINK \l _Toc516485074 (一) 平均生物等效性方法 PAGEREF _Toc516485074 \h 6 HYPERLINK \l _Toc516485075 (二) 参比制剂标度的平均生物等效性方法 PAGEREF _Toc516485075 \h 6 HYPERLINK \l _Toc516485076 四、 报告总结与讨论 PAGEREF _Toc516485076 \h 7 HYPERLINK \l _Toc516485077 (一) 高变异特征论证 PAGEREF _Toc516485077 \h 7 HYPERLINK \l _Toc516485078 (二) 风险评估 PAGEREF _Toc516485078 \h 8 HYPERLINK \l _Toc516485079 (三) 结果报告 PAGEREF _Toc516485079 \h 8 HYPERLINK \l _Toc516485080 五、 特殊考虑 PAGEREF _Toc516485080 \h 9 HYPERLINK \l _Toc516485081 六、 附录 PAGEREF _Toc516485081 \h 10 HYPERLINK \l _Toc516485082 附录1. 高变异药物生物等效性研究决策树 PAGEREF _Toc516485082 \h 10 HYPERLINK \l _Toc516485083 附录2. 术语表 PAGEREF _Toc516485083 \h 10 概述 化学药物制剂生物等效性评价，通常采用平均生物等效性（Average bioequivalence, ABE）方法，等效标准为受试制剂与参比制剂的主要药动学参数（AUC和Cmax）几何均值比的90%置信区间落在80.00%~125.00%范围内。 某些药物由于生物利用度过低、酸不稳定、吸收前的广泛代谢等原因，导致一个或多个药动学参数的个体内变异（Intra-subject coefficient of variation，CV%）大于或等于30%，称为高变异药物（Highly variable drug, HVD）。在其他因素不变的情况下，随着个体内变异增加，生物等效性研究所需受试者数量也会相应增加。对于高变异药物，采用常规样本量和等效性判定标准，有时即使参比制剂与自身相比较，也可能出现不能证明其生物等效的情况。 对于安全性较好、治疗窗较宽的高变异药物，在充分科学论证的基础上和保证公众用药安全、有效的前提下，通过部分重复或完全重复交叉设计，根据参比制剂个体内变异值，采用参比制剂标度的平均生物等效性（Reference-scaled average bioequivalence, RSABE）方法，将等效性判定标准在80.00%~125.00%的基础上适当放宽，可减少不必要的人群暴露，达到科学评价不同制剂是否生物等效的目的。 当采用RSABE方法进行生物等效性评价时，应首先根据药物体内过程特点等因素，分析造成药物制剂高变异特征的可能原因，结合预试验或文献报道结果，充分论证和评估采用该方法进行生物等效性评价的适用性。采用部分重复或完全重复交叉设计，在符合《药物临床试验质量管理规范》（GCP）相关要求的条件下，正式试验获得的参比制剂药动学参数个体内变异值大于或等于30%时，方可适用RSABE方法进行生物等效性评价。 本指导原则旨在为开展以药动学参数为主要终点指标的高变异化学药物生物等效性研究时，如何进行研究设计、样本量估算、统计分析、结果报告等方面提供技术指导。 研究总体设计 研究总体设计的目标为采用科学的方法最大程度地降低生物等效性评价的偏倚。 试验设计 应根据药物特点，综